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中外科学家联手找到控制肿瘤恶化的开关
科技日报北京10月25日电 （记者张强）研究者们揭示了一个肿瘤抑制基因如何通过调控细胞的形态和迁移来控制肿瘤转移，即一个重要的抑癌基因ASPP2可以作为一个分子开关，控制上皮细胞间充质转化（EMT）及它的相反过程间充质上皮转化（MET）。这种细胞类型的转化，在多种生物现象中都发挥了重要的作用，包括伤口的愈合、胚胎的发育以及肿瘤转移。
25日，国际著名学术刊物《自然细胞生物学》杂志在线发表了第二军医大学郭亚军教授和英国牛津癌症研究院主任卢欣教授共同领衔的国际合作研究团队的研究成果。
牛津大学卢欣教授团队发现ASPP2通过结合蛋白酶激活受体PAR3激活人体抑癌基因P53，发挥了EMT和MET分子转换开关的作用，在肾小管发育和形成的MET过程中发挥重要作用。第二军医大学郭亚军团队，通过细胞实验和动物实验证实，在肝癌、乳腺癌及结肠癌中下调ASPP2均能够诱导癌细胞发生EMT，并且增加肿瘤细胞的转移能力；相反，增加ASPP2的表达能够抑制肿瘤细胞的转移能力。
进一步研究发现，ASPP2能够定位在细胞膜上，稳定E-钙黏连蛋白/连接素复合体，是稳定癌细胞的前提。如果ASPP2表达缺失，此复合体不稳定，β连接素将离开细胞膜。一方面，细胞/细胞间的连接被破坏；另一方面，β连接素将进入细胞核，发挥转录因子的功能，启动ZEB1的表达，抑制细胞连接分子E-钙黏连蛋白的表达，进一步加速EMT的进程和肿瘤转移。
上述研究结果在来源中国和英国的乳腺癌和肝癌的临床病例标本中均得到证实。
该研究是在郭亚军教授、卢欣教授共同承担的国家自然科学基金国际合作重点项目的资助下完成的。
我校颜光美教授课题组于2014年10月7日在国际期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》发表了天然甲病毒M1具有选择性抗肿瘤作用的最新研究，林园、张海鹏、梁剑开为共同第一作者。
全球癌症发病率呈现快速增长态势，现有的治疗手段远远未能满足临床需求。颜光美教授课题组发现，M1病毒是一种从中国海南岛分离得到的天然溶瘤病毒，能选择性地感染并杀伤包括肝癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤在内的多种体外培养的癌细胞，而对正常细胞无毒副作用。整体动物实验表明，经尾静脉注射的M1病毒能显著富集在肿瘤组织并抑制肿瘤生长，正常器官则不受影响。除细胞水平及动物实验之外，课题组还使用临床标本离体活组织培养模型进一步证实了上述新型溶瘤病毒的有效性和特异性。
更为重要的是，研究工作还证明了M1病毒作用的分子遗传学机制，即锌指抗病毒蛋白（ZAP）在部分肿瘤中的低表达与M1病毒溶瘤效应相关。这个发现为精准的临床用药和实施个体化疗法提供了可靠的科学依据，也会极大地增加未来临床试验取得成功的机会。
该研究成果对阐明新型天然溶瘤病毒M1选择性杀伤肿瘤细胞的机制和研发新型靶向抗肿瘤药物都具有重要意义。
溶瘤病毒(oncolytic virus)
1991年，Martuza等人在《Science》杂志发表文章，称转基因HSV在恶性胶质瘤治疗中有一定的效果以后，采用HSV进行的溶瘤病毒治疗就日益受到关注。其原理是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。
其原理为通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。近几十年来，溶瘤病毒治疗引起了广泛关注，相关研究取得了巨大进展。
新城疫病毒（newcastle disease virus，NDV）、单纯疱疹病毒-1（herpes simplex virus-1，HSV-1）、呼肠孤病毒（reovirus）、溶瘤腺病毒（oncolytic adenovirus）等是由嗜肿瘤特性而被用来改造成溶瘤病毒，它特异性识别并感染肿瘤细胞，最终导致细胞溶胀而摧毁肿瘤细胞，但无法在正常机体细胞内复制而不具有杀伤作用，理论上具有更高的抗肿瘤效应和更低的副作用。
目前研究最深入的溶瘤病毒包括腺病毒和I型单纯疱疹病毒(herpes simplex virus, HSV)等，自从Martuza等1991年在《Science》杂志称转基因HSV在恶性胶质瘤治疗中有一定的效果以后，采用HSV进行的溶瘤病毒治疗就日益受到关注，目前这种治疗已经进入临床试验阶段。
溶瘤病毒通过细胞表面分子入侵到肿瘤细胞中，因而溶瘤病毒治疗的有效策略之一就是要改造出具有特异性的溶瘤病毒，再以那些在肿瘤细胞中过度表达的特异性受体为靶向，将病毒入侵到肿瘤细胞中并行使后续的各项功能。人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor -2，HER-2)就是这样一个特异性的受体，它在1/4的乳腺癌和卵巢癌患者中过度表达。美国每年新增20万例乳腺癌及卵巢癌患者，因此如果能够成功进行溶瘤病毒治疗，将造福于这些患者和他们的家庭。
美国俄亥俄州立大学的研究人员开发出一种全新的肿瘤攻击病毒(tumor-attacking virus)，不但能够杀死大脑内的肿瘤细胞，还能够阻断肿瘤内血管的生长。该研究表明，这种能够杀死肿瘤的溶瘤病毒(oncolytic viruses)如果携带能够抑制血管生长的蛋白vasculostatin，那么或许能够更有效的治疗侵润性脑部肿瘤。这项研究发表在Molecular Therapy杂志网络版上。
意大利博洛尼亚大学的Laura Menottia等研究者开展了一项研究，尝试将改造后的HSV用于HER-2阳性肿瘤的溶瘤病毒治疗。研究者通过生物医学工程的方法，采用抗HER-2单链抗体替代了HSV受体结合糖化蛋白中的免疫球蛋白折叠核心，如此将HSV进行改造后，这种重组体就可以特异性地进入HER-2阳性癌症细胞，起到溶瘤治疗的效果。由于特异性非常强，这种重组体在采用腹腔注射治疗的小鼠试验中，安全性数据非常好，半数致死量(LD50 )大于5 ×108 pfu。将这种重组体对负荷人类HER-2阳性癌症的裸鼠进行瘤内注射后，癌症细胞的生长受到了强烈的抑制。
该研究提示，经过改造的HSV重组体可以对HER-2阳性的肿瘤进行溶瘤病毒治疗，特异性强且安全性好
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hzsysxy 发表于 2015-1-6 10:06
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行者老金 发表于 2015-1-6 12:56
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谢谢答复了。
可惜的是新药好难买到！
行者老金 发表于 2015-1-6 12:56
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