阿片类药物不良反应的预防及治疗

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阿片类药物不良反应的预防及治疗
直播时间：2024.05.23
直播链接：止痛药常见副作用及应对处理 (yuaigongwu.com)

一．       阿片类药物的药理作用主要分为以下几类：
1.       对中枢神经系统作用：
（1）       镇痛：癌痛的主要治疗作用
（2）       镇静：改善患者的焦虑和失眠
（3）       欣快感：愉悦、欣快—导致滥用
（4）       呼吸抑制：呼吸次数减慢、深大呼吸
（5）       镇咳：可待因最强，吗啡稍弱-抑制咳嗽中枢
（6）       缩瞳：吗啡过量的表现-兴奋动眼神经
（7）       恶心呕吐：一般是自限性的，3-5天缓解
（8）       肌肉僵硬：常出现在芬太尼注射剂、兴奋GABA神经元—出现较少
2.       对心血管系统的作用（不明显，可忽略不计）
3.       对胃肠道的作用：便秘、食欲下降、胆道平滑肌痉挛（胆石症，尿路结石、输尿管痉挛，可能需要使用解痉的药，强痛定，也可考虑使用杜冷丁）
4.       对泌尿、生殖系统的作用：减少肾血流、输尿管有收缩作用，增加膀胱括约肌的张力，引起尿潴留，男性更多。
5.       免疫系统作用：降低免疫功能的活动，对癌痛患者有些研究发现改善免疫能力
6.       其他
二．       阿片类药物不良反应与受体的关系
阿片类药物是一类重要的镇痛药物，通过模拟内源性阿片肽类作用于阿片受体而起到镇痛作用。它可以作用于局部神经元和内部的疼痛调节环而发挥镇痛和其他的治疗效果，同时产生相关的副作用

受体	作用
μ	μ1脊髓镇痛，镇静，催乳素分泌
μ	μ2呼吸抑制，欣快，瘙痒，缩瞳，抑制肠蠕动，恶心呕吐，依赖性
κ	脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻觉
δ	脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控μ受体活性
σ	呼吸加快，心血管激动，致幻觉，瞳孔散大
ε	激素释放

三．       阿片类药物不良反应影响因素：药理作用、药物计量、给药途径、作用持续时间、药物相互作用、肝肾功能、性别因素、年龄因素、个体差异等。
四．       出现阿片类药物的不良反应后，应当先评估原因，而不是立刻换药或停药。
五．       阿片类药物不良反应的特征：
1.       阿片类药物最常见的副作用是便秘、恶心呕吐和镇静。
2.       精神症状、口干（发生不多）、尿潴留、瘙痒、肌肉痉挛（多发生在芬太尼，且多是腹直肌痉挛）、烦躁不安、耐药性、生理依赖等。
3.       胃肠道不良反应的计量与反应关系微弱，其中便秘的发生与计量有轻度相关，并且不会随服药时间的延长而改善。
4.       除了便秘以外，其他不良反应大多是暂时性的，或可以耐受的。
5.       阿片计量与中枢神经系统不良反应的相关性最明显。
6.       不良反应的发生与严重程度具有个体差异性。
7.    恶心、呕吐、嗜睡和头晕等不良反应，大多出现在未曾使用过阿片类药物患者用药的最初几天。
8.       积极预防性治疗可减轻阿片类药物不良反应。
六．       阿片类药物不良反应管理原则和目标
原则：规范剂量滴定方法，逐渐调整剂量；针对不良反应对症处理；阿片药物转换；改变给药途径。
目标：把握患者病情，保证患者安全的前提下，达到止痛疗效和不良反应平衡的目标。
七．       阿片类药物不良反应详解
1.       便秘

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（1）       预防措施：
A.       预防性药物使用：
a)       NCCN指南建议，可应用刺激性泻药或应用约240ml水+17g（一勺）聚乙二醇，每天1到2次。
: C& J) u! P) a/ K; Nb)       聚乙二醇可能会引起腹部疼痛，但聚乙二醇治疗便秘的效果优于乳果糖，耐药比较快。乳果糖对肠道刺激性没有聚乙二醇那么强，乳果糖有利于肠道菌群，并增加肠道水分，相对温和。
c)       泻药：传统泻药包括容积性泻药、刺激性泻药、渗透性泻药和大便软化剂。根据作用强度分为缓泻剂（番泻叶、麻仁丸等）和强效泻药（乳果糖—一般两周后效果减弱、硫酸镁等）
d)       当阿片类药物加量时，泻药剂量也相应增加
e)       溴化甲基纳曲酮与μ受体结合，阻止阿片类药物进入细胞内，使得肠道正常功能不受影响，对癌痛和非癌痛患者均有效。
f)       阿维莫泮是外周μ阿片受体拮抗剂，其效果可能优于甲基纳曲酮。研究表明，在治疗便秘的同时，不影响阿片药物的镇痛作用。
B.       保持充足的液体摄入
C.       保持充足的膳食纤维摄入
D.       喝油，温和且能给患者身体带来能量。
E.       灌肠、中药、针灸
F.       尽管摄入最小量的食物，也有排便的需求，排便目标：排软便、排便容易、每两天或更短时间排便一次。
（2）       评估与治疗
A.       如果出现便秘：
a)       评估便秘的原因和严重程度
b)       排除梗阻可能
c)       根据需要滴定和调整泻药剂量，以每1-2天有1次非强迫性排便为目标
d)       考虑辅助性镇痛治疗手段以减少阿片类药物的剂量
B.       如果便秘持续存在：
a)       重新评估便秘的原因和严重程度，排除存在肠梗阻/肠嵌塞和高钙血症
b)       评估潜在与便秘有关的其他药物的影响
c)       考虑增加其他药物治疗，例如乳果糖(30-60ml ),qd；
d)       对于难治性便秘情况考虑阿片转换，如转换为芬太尼贴剂
e)       椎管内镇痛、神经毁损技术或其他干预方式
C.       老年人便秘尤其需要注意，防止发生心脑血管事件。
2.       恶心、呕吐
（1）       预防
A.       保持患者持续有排便
B.       既往有过阿片类药物诱发恶心的患者，指南强烈建议预防性使用止吐药物，如甲氧氯普胺
（2）       评估
化疗、放疗；便秘、肠梗阻；高钙血脂；中枢神经系统病变。
（3）       治疗
A.       如果恶心持续存在，应按时给予止吐药1周，根据需要调整方案，可增加作用机制不同药物：格拉司琼或昂丹司琼
B.       出现肠梗阻患者：考虑给予奥氮平2.5-5mg口服qd（奥氮平发生锥体外系反应的风险比经典型抗精神病药低），奥氮平对于心情影响的恶心呕吐效果明显
C.       地塞米松与甲氧氯普胺和昂丹司琼联合使用。地塞米松一般一次两片，一天两次（共3mg），风险比较小，食欲改善比较明显
D.       如果恶心、呕吐持续存在，超过一周，则需要重新评估恶心的原因及严重程度、考虑阿片类药物的转换，或考虑椎管内镇痛、神经毁损等其他干预措施。
3.       瘙痒
（1）       接受阿片类药物治疗患者中，10%-50%会出现瘙痒，如果出现瘙痒：
A.       评估原因，是否是其他药物引起？
B.       症状管理，给予对症管理，如润肤、解救药物、抗组胺药物等
C.       阿片转换，症状管理若失败则考虑更换其他阿片类药物
（2）       症状管理用药
A.       考虑在镇痛方案中加入小剂量混合激动-拮抗剂，按需给予纳布啡0.5-1mg iv q6h
B.       考虑持续滴注纳洛酮（谨慎使用）0.25mg/kg/h，最大可滴定至1mg/kg/h，以减轻瘙痒且不减弱镇痛效果
C.       局部使用皮肤止痒剂，皮肤干燥的患者考虑使用凡士林等
D.       给予抗组胺药物治疗：
a)       西替利嗪，一次1片，QD或者一次半片，BID，口服
b)       苯海拉明，25mg，口服，BID或TID
c)       异丙嗪，12.5mg，饭后即睡前口服，QID，
4.       谵妄（多发生在癌症中晚期）
谵妄是一种以觉醒水平和认知功能紊乱为主要特点的认知功能障碍，常见症状包括意识障碍、激动、幻觉、思维紊乱、定向障碍和记忆障碍等。
（1）       评估谵妄发生的原因
感染；高钙血症；中枢神经系统病变；肿瘤转移；其他神经科药物
（2）       症状管理
针对谵妄行为的医疗干预
A.       氟哌啶醇：0.5-2mg 口服或静脉注射，每4-6小时一次；--很多医院没有了
B.    奥氮平：2.5-5mg 口服或舌下含服，每6-8小时一次；--比较常用，初始每天一次就可以，很多病人就会缓解。
C.       利培酮：0.25-0.5mg，每日1-2次，属于抗神经病的药，应用于特别激烈的谵妄，很少用
D.       注：
a)       由于上述药物半衰期长，如果长期使用，可能需要减少剂量
b)       抗精神病药可能会延长QTc间期，应考虑心电图监测
（3）       阿片药物调整或转换
5.       镇静
（1）       镇静的评估方法主要包括：Ramsay评分；Riker镇静、躁动评分；肌肉活动评分法（MAAS）
（2）       在首次给药或者明显的向上滴定一种阿片类药物以后，如果发生显著的或非预期的镇静并且持续的时间超过2-3天应：
A.       评估镇静发生原因
中枢神经系统病变、其他镇静药物、高钙血症、脱水、感染、缺氧
B.       症状管理
a)       咖啡因：100-200mg，口服，Q6h
b)       哌甲酯：5-10mg，早上和中午口服
c)       右苯丙胺：5-10mg，口服，每日一次
d)       当使用中枢神经系统兴奋剂处理镇静时，应仅在早晨和午后使用以避免夜间失眠
C.       阿片药物调整。
（3）    如果镇静持续存在：应重新评估镇静的原因和严重程度，或考虑通过椎管内镇痛、神经毁损技术及其他干预措施以尽可能减少阿片类药物的剂量。需要注意的是，若患者存在显著的睡眠剥夺与疼痛控制不佳有关，通过调整止痛药来改善疼痛控制可能导致持续2-3天“补觉”。因此，极度疲劳可导致嗜睡，难以与阿片类药物诱发的镇静区分，如果与疲劳有关，患者通常可以完全被唤醒。
（4）       看呼吸，是否在每分钟十次以上，是否均匀？深纳呼吸（类似于打哈欠）？看看瞳孔，是否针尖样。--如果在家里，呼吸在十次左右，可以考虑掐一下患者，按按鼻唇沟等，看患者反应。
（5）       一般很少治疗，引起呼吸抑制再处理
6.       呼吸抑制
（1）       表现：
A.       呼吸频率降低（呼吸频率＜10次/分）
B.       氧饱和度降低（动脉氧饱和度＜90%）
C.       高碳酸血症（动脉二氧化碳张力＞50mmHg）
（2）       特点：
A.       镇静经常发生在呼吸抑制之前
B.       心肺储备受损患者更易感
C.       高碳酸血症发生在缺氧之前
（3）       症状管理—初步措施：
A.       减少阿片类药物剂量
B.       增加阿片类给药间隔
C.       确认患者没有遗忘的芬太尼透皮贴剂等
D.       病情稳定，可考虑无创呼吸支持
（4）       如果患者病情不稳定或上述措施效果不佳，考虑使用纳洛酮进行处理，但使用应谨慎！
A.       用9ml生理盐水稀释1安瓿纳洛酮(0.4mg/1ml)，稀释后总体积为10ml。每30-60秒给药1-2ml(0.04-0.08mg)，直到症状改善---一定要谨慎使用，随时看病人反应，有反应了（呼吸10次以上）赶紧停，下次再出现了反复，不要把疼痛逆转出
B.       做好重复给药准备（阿片类药物的半衰期通常比纳洛酮要长【血浆半衰期为30-80分钟】）
C.       如果患者在10分钟内没有反应且纳洛酮总量达到1mg，考虑到其他引起神志改变的原因
7.       尿潴留
（1）       预防
A.       避免同时使用镇静剂
B.       避免膀胱过度充盈
C.       给患者良好的排尿时间和空间
（2）       症状管理
A.       可采用诱导自行排尿法，诱导排尿失败时，可考虑导尿
B.       对于持续尿潴留患者，可考虑换用其他止痛药
C.       中医药治疗
D.       一般男性考虑使用前列腺药物，女性可导尿两天看看情况
八．       小结：
1.       阿片类药物不良反应的应对是癌痛治疗的重要组成部分，规范的应对方式使癌痛治疗更充分，患者依从性更高
2.       阿片类不良反应的应对流程
预防不良反应→出现不良反应后评估原因→规范的症状管理→药物调整（阿片转换）
3.       临床上对于阿片类止痛药引起的严重不良反应极其少见，患友们不用过于惊慌。

Q&A
Q1：病情:病人小细胞肺癌多发骨转移，多发肝转移，累及胸骨右肋骨，颈椎腰椎胸椎骨盆骼骨，少量胸水，右侧锁骨淋巴转移，没有脑转胸膜转移。胸椎脊髓压迫，做过减压手术打了骨水泥。目前是白紫卡铂化疗，准备放疗。目前用药:奥施康定早晚各20mg，普瑞巴林早晚各75mg，塞来昔布晚一粒200mg。甲钴胺维生素b1 叶酸琥珀亚铁等。
目前反馈 :吞咽困难，体感差，无法走路。之前是坐起来右侧肋骨胸骨剧痛难忍，躺下就缓解无痛。昨天早上把奥施康定从10mg增加到20mg，但是疼痛没有缓解，现在一坐就腰疼，坐都坐不起来，吞咽困难，晨起就恶心呕吐，整个上胸部骨头，连同胸骨疼痛，躺下就缓解，体感很差
想咨询王教授：
该如何缓解疼痛，调整用药，是否有必要放疗？如果医生不再同意给予介入或者放疗，从止痛药物调整上有什么建议呢？
A：首先，目前患者体位受限，单纯靠止痛药可能效果有限，放疗的位置不明确，多处疼痛不好确定位置，需要明确放疗的目标，也要考虑对其他组织的损伤。目前可以考虑增加奥施康定计量，也可以增加普瑞巴林计量，每日评估疼痛情况，以及疼痛次数，坐起来的时间等。阿片类用药＋非甾体抗炎药＋抗惊厥药物，是对骨转移导致神经性疼痛的基础模式，如果椎体转移，有部分水肿问题，可以尝试短时间使用脱水剂＋激素，对改善疼痛也有好处。如果患者处于终末期，不再建议使用比较激烈的治疗，对于症状对症处理为主。

Q2 女68，肺癌。转移部位有，左肝，右肾，胰腺和脑。泰圣奇加伊立替康，疼痛部位腹部左侧，等级为6，有时影响睡眠，会突然疼痛加重。胀痛，疼的时候肚子胀，上厕所后疼痛会减轻。10mg奥施康定早晚一片，暂无止痛药副作用。
想咨询王教授：
1、每次打伊立替康之前都要吃两片散列通复方对乙酰氨基酚片，还要打针阿托品，打完之后一天都不疼，感觉效果特别好，化疗两次都是打完之后一天不疼，阿托品可以一直用吗？自己回来吃散列通感觉效果一般，不知道为什么在医院里吃效果好，是阿托品的作用吗？
A2：目前患者所给的资料有限，看患者目前表述，目前疼痛可能与化疗相关，一般化疗药物可能对肠道黏膜造成损失，或引起肠道炎症，如果化疗多次，可能造成肠道炎症，比如便秘，会加重腹部不适感。对乙酰氨基酚的止痛较弱。患者自述使用阿托品对疼痛缓解较好，推测患者的疼痛是腹部肠道痉挛导致，肠道蠕动痉挛明显，与患者所说“排便后疼痛减轻”可以对上。如果是因为肠道痉挛导致疼痛，不是持续性，一般是偶发，不需要长期使用阿托品，疼的时候用，不疼不用。其次，内脏痛属于比较复杂疼痛类型，如果是肠道炎症导致，阿片效果有限，可以调节肠道功能。最重要找到腹痛原因，转移影响到血管等原因？这种情况下可以使用止痛药＋解痉药。对于这位患者，也可以尝试使用抗抑郁药，改善腹部不适，对于腹膜后肿瘤影响到肠道功能导致的疼痛，我们一般会联合使用米氮平（优选），或者黛力新、奥氮平等。