来那度胺治疗弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤的进展

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我国每年约有８．４万人被诊断为淋巴瘤，其中弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（ｄｉｆｆｕｓｅｌａｒｇｅＢｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ，ＤＬＢＣＬ）是发病率最高的非霍奇金淋巴瘤（ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ＇ｓｌｙｍｐｈｏｍａ，ＮＨＬ），发病率占ＮＨＬ的４５．８％［１］。随着治疗方案的不断优化及利妥昔单抗等靶向药物的应用，ＤＬＢＣＬ患者生存期较前明显改善，即便如此，ＤＬＢＣＬ患者５年总体生存率（ＯＳ）仍仅为４０％～６５％［２］，一半左右患者面临疾病进展甚至死亡的风险。来那度胺是一种口服免疫调节剂，已广泛应用于多发性骨髓瘤的治疗。近年来多项研究表明，来那度胺对ＤＬＢＣＬ的治疗也具有一定价值［３］，本文就来那度胺治疗ＤＬＢＣＬ机制及疗效的进展简要综述。

１来那度胺治疗ＤＬＢＣＬ的作用机制

来那度胺在血液系统肿瘤治疗中的研究主要集中在多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，在淋巴瘤中的研究也有一定进展。来那度胺不仅具有直接的抗肿瘤活性，还能通过介导肿瘤微环境中Ｂ、Ｔ、自然杀伤细胞（ＮＫ细胞）、树突状细胞等发挥免疫调节作用。

１．１细胞直接杀伤作用

来那度胺能直接杀伤细胞，这与ｃｅｒｅｂｌｏｎ和ＢＣＲ／ＮＦ－ κＢ／ＩＲＦ４通路有着重要关联。Ｃｅｒｅｂｌｏｎ是一种广泛表达的Ｅ３泛素连接酶蛋白，已被确定为沙利度胺致畸的主要靶点［４］。Ｃｅｒｅｂｌｏｎ也是来那度胺的重要靶分子。体外实验已经证实，来那度胺能直接结合内源性ｃｅｒｅｂｌｏｎ，使ｃｅｒｅｂｌｏｎ－ＤＮＡ损伤结合蛋白复合物分离重组［５］。来那度胺能激活自身ｃｅｒｅｂｌｏｎ的Ｅ３泛素连接酶活性，导致Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、锌指等转录因子快速泛素化和降解，以及促进Ｔ细胞和Ｂ细胞的活化［６］。

用来那度胺处理ＤＬＢＣＬ细胞系时发现，来那度胺对生发中心（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ细胞增殖抑制效果较差，对非生发中心（ｎｏｎ－ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ细胞抑制效果较好，这一增殖抑制作用与下调干扰素调节因子４（ＩＲＦ４）有关，来那度胺能下调Ｂ细胞受体（ＢＣＲ）依赖性ＮＦ－ κＢ表达，下调ＩＲＦ４。而ＩＲＦ４特征性小干扰ＲＮＡ模仿来那度胺的作用促进ＮＦ－ κＢ活化，产生来那度胺抵抗作用［７］。小鼠模型实验还证实，来那度胺还能通过ＮＦ－ κＢ通路直接或间接抑制ＤＬＢＣＬ细胞ＤＮＡ合成，继而抑制细胞增殖［８］。

１．２免疫调节作用

国外研究利用３种不同聚类算法及全基因组测序对１７６例ＤＬＢＣＬ患者肿瘤组织基因表达情况进行分析，确定了ＤＬ- ＢＣＬ有ＯｘＰｈｏｓ、ＢＣＲ／增殖型和ＨＲ这３个主要亚群。３个亚群独立存在，其中ＯｘＰｈｏｓ型肿瘤细胞内蛋白酶体、调节线粒体膜电位的分子及凋亡相关分子表达增加，提示这些细胞对蛋白酶体抑制剂较为敏感；ＨＲ型有明确的炎症／免疫浸润倾向，能促进Ｔ／ＮＫ细胞受体及活化途径组件表达，促进补体及巨噬细胞／树突状细胞标记物和炎症介质的表达增加，故ＨＲ细胞可能对免疫调节剂更加敏感［９］。

来那度胺对ＮＫ细胞同样具有调节作用。正常情况下，人体ＮＫ细胞能识别ＭＨＣＩ类分子的抑制性受体，通过这些受体与机体其他细胞进行同源配对，活化应激细胞。ＮＫ细胞能选择性杀伤靶细胞，下调ＭＨＣＩ类分子水平，上调应激相关分子产生，在免疫反应，尤其在病毒清除、调节树突细胞功能中起到重要作用［１０］。来那度胺能增加ＮＫ细胞数量，增强ＮＫ细胞对诱导细胞死亡的能力，增强抗体依赖性细胞毒作用（ＡＤＣＣ）。来那度胺的ＡＤＣＣ作用可能与Ｔ细胞生成的ＩＬ－２有关［１１］。研究表明，ＮＫ细胞是Ｂ细胞淋巴瘤的免疫监测的关键，小鼠模型发现，伴有外周血ＮＫ细胞减低的小鼠对化疗敏感性减退，提示ＮＫ细胞可能参与化疗中的免疫调节［１２］。在ＣＤ２０＋ＮＨＬ细胞系中证实，来那度胺能通过多种方式提高ＮＫ细胞的介导抗体依赖性细胞毒作用（ＡＤ- ＣＣ），促进ＮＫ细胞ＩＦＮ－ γ 产生［１３］。

调节Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ细胞）在人体自身免疫及肿瘤杀伤中具有重要调节作用。体外及体内研究均证实Ｔｒｅｇ细胞参与ＤＬＢＣＬ细胞的细胞毒作用，来那度胺能调节大鼠Ａ２０淋巴瘤细胞模型中Ｔｒｅｇ细胞［１４］。来那度胺对树突细胞同样具有免疫调节作用，但目前尚无研究直接证实来那度胺通过Ｔｒｅｇ细胞或树突细胞调节ＤＬＢＣＬ细胞的细胞毒作用。

２来那度胺在ＤＬＢＣＬ治疗中的作用

多项研究证实，无论是来那度胺单药还是与利妥昔单抗、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＥＳＨＡＰ、ＲＩＣＥ等化疗方案联合在初诊及复发／难治ＤＬＢＣＬ的治疗中，均取得明显效果。

２．１一线治疗

目前对来那度胺在ＤＬＢＣＬ治疗的应用主要集中在复发／难治患者，但来那度胺对初诊ＤＬＢＣＬ也有一定疗效。一项Ⅱ期研究表明，来那度胺联合Ｒ－ＣＨＯＰ（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松治疗），即Ｒ２ＣＨＯＰ方案，总体反应率（ＯＲＲ）可达９８％，８０％可达ＣＲ，２年无进展生存率（ＰＦＳ）为６４％，ＯＳ为７８％，明显优于Ｒ－ＣＨＯＰ组（ＰＦＳ２８％，ＯＳ４６％），在ｎｏｎ－ＧＣＢ和ＧＣＢ亚型间ＰＦＳ及ＯＳ无明显差异［１５］。另一项研究用同样的治疗方案得出，来那度胺无剂量依赖性毒性，以２５ｍｇ／ｄ的剂量治疗初诊ＤＬ- ＢＣＬ不增加不良反应风险，ＯＲＲ可达１００％，ＣＲ７７％［１６］。在老年患者总一线应用来那度胺联合Ｒ－ＣＨＯＰ方案也明显提高了患者ＣＲ及ＰＦＳ比例［１７］。目前来那度胺拟对５６０名初诊ＤＬＢＣＬ的Ⅲ期患者进行临床随机对照试验（ＲＣＴ）正在进行，研究以安慰剂为对照组，联合标准ＣＨＯＰ方案进行化疗，试验组以来那度胺１５ｍｇ／ｄ治疗１４天，对照组口服等量安慰剂，本项研究将于２０１７年完成［１８］。

2.２复发／难治ＤＬＢＣＬ治疗

复发／难治ＤＬＢＣＬ是目前ＤＬＢＣＬ治疗的一个瓶颈。临床试验表明，来那度胺不仅在复发／难治滤泡淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区Ｂ细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤的治疗中取得进展［１９，２０］，还能有效改善复发／难治ＤＬＢＣＬ患者预后，来那度胺单药或联合Ｒ－ＣＨＯＰ等方案对复发／难治ＤＬＢＣＬ治疗均有效。

２．２．１来那度胺单药 目前来那度胺单药用于ＤＬＢＣＬ治疗数据较少。一项研究根据是否为生发中心亚型，对４０例复发／难治ＤＬＢＣＬ进行口服来那度胺单药的挽救性治疗，２５ｍｇ／ｄ，口服２１ｄ，２８ｄ为１周期。结果显示，ｎｏｎ－ＧＣＢ患者疗效（ＯＲＲ５２．９％，ＣＲ２３．５％）明显优于ＧＣＢＤＬＢＣＬ患者（ＯＲＲ８．７％，ＣＲ４．３％），但ＯＳ间比较无明显差异［２１］。另一项回顾性研究分析１２３例复发／难治ＤＬＢＣＬ患者应用来那度胺单药治疗，１５或２５ｍｇ／ｄ，口服２１ｄ，２８ｄ为１周期，直至疾病进展。中位随访４．５年，ｎｏｎ－ＧＣＢ患者（ＣＲ３２％，ＰＲ３３％）疗效优于ＧＣＢ患者（ＣＲ０％，ＰＲ３％），ｎｏｎ－ＧＣＢ患者中位ＰＦＳ３７个月，优于ＧＣＢ组ＰＦＳ３０个月；来那度胺２５ｍｇ组（ＣＲ２１％，ＰＲ２３％）疗效优于１５ｍｇ组（ＣＲ０％，ＰＲ８％），但总生存期相似，认为ｎｏｎ－ＧＣＢ患者及高剂量来那度胺对复发／难治ＤＬＢＣＬ患者较为敏感［２２］。意大利一项开标单臂多中心Ⅱ期研究中，研究者对４８例不适合自体干细胞移植（ＡＳＣＴ）的复发／难治ＤＬＢＣＬ（包括ＡＳＣＴ后复发患者）口服来那度胺治疗（２５ｍｇ／ｄ，口服２１天，２８天为１周期）直至疾病进展，研究得出１年ＰＦＳ为７０％，患者耐受性好，除１例死于肠梗阻外，其余患者不良反应较少，３－４级血液学毒性少见，安全有效［２０］。

２．２．２联合Ｒ单药 来那度胺联合利妥昔单抗单药（Ｒ２方案）治疗复发／难治ＤＬＢＣＬ患者有一定效果。Ｉｖａｎｏｖ等人以来那度胺２５ｍｇ／ｄ，口服２１ｄ，利妥昔单抗３７５ｍｇ／ｍ２，注射７ｄ，２８ｄ为１周期，最长１２个月的化疗中，ＯＲＲ４１．２％，ＣＲ３５．３％，２年ＯＳ为４５％，２年ＰＦＳ为３８％，效果较好［２３］。还有研究以２０ｍｇ／ｄ，服用２１ｄ，每２８ｄ一个疗程，联合利妥昔单抗３７５ｍｇ／ｍ２治疗，得出ＯＲＲ２８％，中位ＰＦＳ２．８个月的结果，认为利妥昔单抗加口服来那度胺治疗复发／难治ＤＬＢＣＬ具有良好的耐受性和有效性［２４］。

２．２．３联合Ｒ－ＣＨＯＰ４０％左右患者在一线应用 Ｒ－ＣＨＯＰ方案治疗后复发或治疗无效，对复发／难治ＤＬＢＣＬ患者，来那度胺联合Ｒ－ＣＨＯＰ或ＣＨＯＰ方案治疗有效。Ｔｉｌｌｙ等人对２７例患者行来那度胺联合Ｒ－ＣＨＯＰ方案的Ⅰｂ期研究，探究来那度胺有效剂量及安全性，研究认为２５ｍｇ的剂量安全有效，可以作为推荐剂量，６疗程ＯＲＲ９６％，ＣＲ／ＣＲｕ７４％，疗效较好［２５］。欧洲一项开标多中心研究收集４９例老年Ⅱ － Ⅳ级ＤＬＢＣＬ患者行来那度胺（１５ｍｇ）联合Ｒ－ＣＨＯＰ治疗，６疗程后ＣＲ８６％，ＰＲ６％，２年生存率９２％，２年ＰＦＳ８０％。ＧＣＢＤＬＢＣＬ患者与ｎｏｎ－ＧＣＢＤＬＢＣＬ患者间疗效差异不明显，推测Ｒ－ＣＨＯＰ方案联合来那度胺能改善ｎｏｎ－ＧＣＢ患者不良预后。不良反应主要为中性粒细胞减少和血小板减少，未发生４级非血液学不良反应［２６］。

2.２．４联合Ｒ－ＥＳＨＡＰ或ＲＩＣＥ方案研究通过来那度胺结合 Ｒ－ＥＳＨＡＰ方案（利妥昔单抗、依托泊苷、顺铂、阿糖胞苷、甲强龙）（ＬＲ－ＥＳＨＡＰ）治疗复发或难治性ＤＬＢＣＬ。得出最大耐受剂量（ＭＴＤ）为１０ｍｇ，且所有毒性反应发生在ＬＲ－ＥＳＨＡＰ方案化疗过程中，无４－５级非血液学毒性发生，ＣＲ和ＯＲＲ分别为４７．４％和７８．９％。中位随访２４．６个月，２年ＰＦＳ和ＯＳ分别为４４％和６３％，认为ＬＲ－ＥＳＨＡＰ方案安全可行［２７］。

Ｆｅｌｄｍａｎ等人的研究对１６例首次复发及初诊高危难治ＤＬＢＣＬ患者行来那度胺复合ＲＩＣＥ方案（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）（ＲＩＣＥＲ）治疗的Ｉ／ＩＩ期研究发现，由１０ｍｇ每周逐渐加量，复合ＲＩＣＥ治疗，患者无明显剂量依赖性血液学风险出现，２５ｍｇ的剂量安全可行，３／４级血液学毒性反应于对症治疗后均缓解。３个疗程ＲＩＣＥＲ方案化疗后行自体干细胞移植，再予来那度胺巩固治疗１年，６０％患者达到ＣＲ，１３％患者ＰＲ，认为来那度胺用于ＲＩＣＥ方案是可行的，不增加毒性负担［２８］。

2.３来那度胺治疗ＤＬＢＣＬ的不良反应

来那度胺用于ＤＬＢＣＬ无剂量依赖性毒性，辅助以利妥昔单抗为基础的化疗无需降低剂量，未明显增加不良反应风险，安全性较好。来那度胺治疗ＤＬＢＣＬ常见不良反应主要为血液学毒性，血液学毒性则主要表现为粒细胞减少及血小板减少，发热性粒细胞减少罕见。不良反应发生于化疗过程中，但持续时间较短，可自行恢复或对症治疗后恢复。来那度胺常见非血液学不良反应包括疲劳、恶心、神经病、头晕、肌肉酸痛、腹泻、乳酸脱氢酶升高、高血糖、低蛋白血症等，但３－４级非血液学毒性并不常见。应用来那度胺有增加血栓形成风险，且ＤＬＢＣＬ患者，尤其是ｎｏｎ－ＧＣＢＤＬＢＣＬ患者具有潜在的深静脉血栓形成风险，但研究显示，在应用来那度胺化疗同时予阿司匹林预防性抗凝，不增加血栓形成风险［２５，２９］。

３展望

来那度胺无论对复发／难治ＤＬＢＣＬ还是初诊ＤＬＢＣＬ均有较好的治疗效果，尤其对ｎｏｎ－ＧＣＢＤＬＢＣＬ具有更加明显的治疗价值，国外Ⅲ期研究正在进行。但目前国内外对来那度胺作用于ＤＬＢＣＬ的机制尚未完全明确。国内除少数病例报道外尚无应用来那度胺治疗ＤＬＢＣＬ的数据。在奥法木单抗等新药尚未上市之前，对利妥昔单抗等化疗产生复发耐药的患者以及存在双打击等高危因素的患者，来那度胺可否作为一种潜在治疗药物，值得临床医生进一步探究。