浅谈免疫治疗中罕见血管相关毒性

文. Vv

血管疾病（diseases of blood vessel）,主要指动脉粥样硬化，炎症性血管疾病，功能性血管疾病，血管的真性肿瘤疾病等。按病因与病理学改变可分为：1退行性变性血管疾病、2炎症性血管疾病、3功能性血管疾病、4先天性血管疾病、5损伤性血管疾病、6肿瘤性血管疾病这六大分类。

因血管遍布全身组织器官，涉及范围非常广泛，根据累及部位和症状，临床上常的疾病有：神经系统性脑血管疾病，如：脑梗塞、脑动脉瘤、脑出血；心血管疾病，如：冠状动脉粥样硬化、心肌梗塞；皮肤型血管病变；系统性风湿血管病变等等。

- ~* j; ~! O9 s: Z1 \

免疫治疗与血管病变又有何种千丝万缕的关系呢？

首先我们谈谈免疫治疗与“炎症”反应的关系，炎症可分为感染性炎症和自身免疫性炎症，免疫治疗通过作用于淋巴细胞，参与炎症反应的部分或全过程，在免疫激活，免疫应答的过程中，会出现炎症放大，免疫过度激活的状态。在这种状态下我们身体会出现不同程度的irAEs。

4 g, X: z" `: w

由于病理确诊的限制，免疫治疗引起的血管病变在指南与专家共识中谈及甚少，在以往的血管疾病研究中，曾提及T细胞相关抗原CTLA-4引起的弥漫性淋巴结炎和肉芽肿血管炎，以及PD1导致的全身性血管炎，风湿性多肌痛，高血压，颞动脉炎等。那么哪些毒性可能与血管病变息息相关呢？

3 Y# K: F9 M% @一

血栓性疾病

根据人体部位大致可分为脑梗塞，颈动脉粥样硬化，心肌梗塞，腹腔内脾梗塞，肠系膜动脉栓塞，下肢深静脉血栓等等。
0 B+ H" c) |6 F+ \6 E4 S8 k

8 p8 X$ n4 z( U5 [0 w6 ?" M

“炎症”反应引发血栓的机制是非常复杂的过程，主要通过影响参与凝血过程中的不同类型白细胞和体液成分导致血凝状态，这些通路包括：血管内皮细胞，血小板，血浆凝血级联反应、生理抗凝通路和纤维活性等。

, r) d. [$ F  q% N6 ]( M$ `/ V$ @

在免疫治疗过程中，部分患者可观测到C反应蛋白（CRP），D二聚体，等明显激增，这些血液指标不仅提示患者治疗过程中的免疫系统出现响应，炎症过度或失控，同时也预示着增加内膜损伤，增加血凝，血栓形成.是心脑血管风险的密切相关的因子。

很多心脑血管基础疾病的癌症患者，在治疗过程中由于炎症因子激增，伴随着基础疾病症状加重，甚至突发脑梗心梗，虽然在以往的研究中并未阐明，但真实患者却屡有发生。

二皮肤血管炎

/ J9 H; Y6 k; F0 h5 }! Z

皮肤血管炎是一种全身性疾病，是指血管壁及周围炎症细胞浸润为特征，可表现为皮肤丘疹、水泡、紫癜、结节或溃疡等多种皮肤损害疾病。免疫治疗过程中激发机体的炎症反应，可能是药物诱发皮肤血管炎的机制。

- E8 ~% D" V- n5 o+ ^( ?, m8 t4 q4 e

在NCCN免疫治疗相关毒性中，涉及到的皮肤AE，其中部分机制可能与免疫炎症因子诱发的血管病变相关，但并未明确阐述。

) ^) n- X$ ~" ?

三风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎

风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatica，PMR)是以颈、肩胛带和骨盆带肌肉疼痛、晨僵伴有发热、红细胞沉降率(ESR)升高等全身反应的一种综合征。主要症状为四肢及躯干肌肉疼痛和僵硬，尤以肩胛带肌和骨盆带及颈肌疼痛和僵硬较重，可伴有全身反应如发热、贫血、ESR明显增快等。

巨细胞动脉炎GCA是一种原因不明，以侵犯大动脉为主并以血管内层弹性蛋白为中心的坏死性动脉炎。由于内膜增生血管壁增厚、管腔变窄和阻塞，造成组织缺血，严重时可诱发脑梗死、脑炎、神经炎、心肌梗塞，心肌炎，动脉瘤等致命病变。

NCCN虽然在肌肉骨骼毒性中提及到PMR及GCA，但由于临床中病理确诊难度大，病情复杂，并未被广泛关注。

四毛细血管增生

在某国产PD1临床研究中，毛细血管增生症（血管瘤）为主要毒性反应，发生率高达74.1%,15.1%的患者合并出血，其不良反应的发生机制尚不明确，药物可能存在高度特异性脱靶效应，与FZD5，VEGFR2，UPBP2密切相关。

1 H& z* S/ j% l0 `

总结：

irAE是由于ICI治疗过程中免疫恢复或免疫增强，引起T细胞对正常组织杀伤，自身免疫抗体浓度增加，细胞因子释放引起的一系列涉及全身系统的不良反应。由于血管相关病变病理确诊程序繁琐、涉及范围广，NCCN并没有明确提及血管方面相关毒性，未对其进行分类，但在不同AE中，也可发现血管病变的踪迹，比如神经系统毒性，风湿系统毒性，内分泌系统毒性，等引发的血管病变。上述血管不良事件数据较少，长期临床随访证明pd1,pdl1仍具有良好的安全性。

2 q! @& J; D2 Q

: t) ]+ _! H& n- n  z