HER2与乳腺癌、肺癌的关系

: v, A, L7 L% J5 L! v$ p$ \
作者：潜水


" y4 |' f% _* G7 `! B8 k9 L
一、 什么是HER2？
; H' Q* }% Z6 v0 F# @. q9 L
; @$ e) `6 G; @; S7 k% ~$ d
6 N+ Q6 d; N) q; ?8 R: g: T
9 I0 `! F( L4 n. g* [% O要知道，肿瘤不是凭空产生，而是由环境因素和遗传因素共同作用所导致的。本质上离不开正常细胞都有的两个东西：

. C* F0 [0 ^: ?0 K

1. 原癌基因



+ f$ C- ]2 U2 ~6 s就像“油门”。主要作用是调节细胞的生长发育，控制细胞的正常分裂，是会产生癌变的基因。
0 }0 [) ~  F" Z1 O# K8 ^


. P' K8 _" p; w5 W3 b  g2. 抑癌基因
! g* X* I" k, a& \% r
' X( U' D) p  m

& j8 o# G" A) \* T- v* [就像“刹车”。主要作用是防止细胞的不正常分裂，具有潜在的抑制癌变的作用。


7 x" |: V2 G3 t* |
' p: J0 m3 E. W$ o* ?, o人体的生理过程，就像驾驶汽车一样：油门和刹车要共同配合、相互制约，来维持和调节细胞生长发育的相对稳定。一般情况下，两组基因之一发生突变、扩增，都有引发癌症的可能。

& \% @6 h0 A0 Z& k
8 D) p+ d& N! p( j) Z  d0 t: V
& t0 y$ D2 U* ]8 s而人类表皮生长因子受体-2（HER2），全称“受体酪氨酸蛋白激酶erb-B2”，就是原癌基因这个大家族的一员，也是迄今为止被研究得比较透彻的基因之一。其致瘤机制是抑制细胞凋亡，促进细胞增殖；增加了肿瘤细胞的侵袭能力；也促进肿瘤血管和淋巴管的新生。

! ^1 a% V: j( Z

在临床治疗领域，HER2基因是需要重点监测的预后指标，也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。血清HER2的表现水平与乳腺癌患者的肿瘤、组织学、淋巴结转移状况均有一定关联，并可能对化疗或内分泌治疗的疗效产生一定影响。

; @5 N+ o: h* B4 g5 O
6 f/ x& u! s' e* k, A7 y, s
目前FDA已经批准的HER2靶向药物为：曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀）、帕托珠单抗（Pertuzumab）、拉帕替尼（Lapatinib）和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）。


3 }+ `; r2 I( u+ h& V* L图 1 Her2结构示意图（图源Cancers2018, 10(10), 342;）


; i" S  B/ {! d; p


二、HER2扩增与突变

  V* @) I$ A( D9 w/ i
. @8 @- r: D5 e0 b% Q6 i$ {
' l2 z, T, |+ a- M突变、扩增的定义如下：
. j  \. |* G) @4 T- \# b# l


1. 突变


* j# L2 z: e7 i% J$ Y: {
指基因组的DNA分子突然发生的可遗传变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。

* k# n+ D' f5 B0 B. N) _

4 O/ W5 Y( P8 x7 V& f& ^2 ?6 X& }2. 扩增
: t3 u' H: Z% b1 b
* U6 _4 K* W9 j1 m; ~! b

$ V7 m. o4 D0 b% `5 v1 c# v就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一模一样的基因序列。肿瘤学上谈到基因扩增，通常是指基因复制增多的现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，而癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。


7 f# Z1 W; a  y" Y* U
. X5 y3 I9 y; t5 X  D2 _, A3. 高表达
3 M' \( m8 r. g! j6 O" ]  E
5 B9 q  s8 ^) c9 f/ L* {正常时某一个基因，能指导合成5个蛋白质分子。现在可以指导8个、10个，这就是高表达状态。

7 o" Z: P+ r1 t2 G6 W2 u
: F! M7 o: h; `) V1 P6 f
总之，在某个基因突变之后，很可能使得该基因复制活跃，就是所谓的“基因扩增”。也可能导致其指导合成蛋白质的功能更强，就是“高表达”。
+ L3 R3 E3 I# C6 f$ }! E

( S2 R& ]$ J: g
检测方法：HER2突变可用直接测序法（RT-PCR或ARMS-PCR）或者二代测序（NGS）；HER2扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或NGS；HER2高表达使用免疫组化方法（IHC）。
) g2 a2 c" b: S3 p8 ]
' i" E* T4 m2 t% _# x

三、HER2异常与乳腺癌的关系
9 {4 C9 u# g( \% |


乳腺癌患者中HER2基因异常的比例很高，约20-30%的乳腺癌患者存在HER2过表达、扩增现象，检查结果会显示“HER2阳性”，即HER2的癌细胞能够被完全染色。（图2）


图 2 HER2在乳腺癌中的表达

（图源Professor W. H. Kim, Seoul National University College of Medicine, Republic of Korea.）
. \6 p5 \9 F, `" u: o+ R9 |& G
* b! w" k% X4 L+ D7 s
: N; m1 S, K4 i. z' Y/ e4 I
然而，HER2点突变的情况较少，仅为5%。因此点突变往往归类到HER2阴性的乳腺癌中，不是HER2阳性乳腺癌靶向治疗的适应症，因此更多使用放化疗的治疗方案。
+ l+ c' l1 m  D+ }9 w! L
6 y# |- t  D. t% H; V

在靶向药方面，多种药物，包括曲妥珠单抗、培妥单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和曲妥珠单抗恩他辛（T-DM1）已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。而前文提到的阿法替尼、达克替尼等常用靶向药，都是泛HER家族的，也就是既针对HER1也针对HER2。
) @  S7 Z7 A" Y* e9 k8 U0 X


, r: H. U+ _0 o0 a# E% Z吡咯替尼是乳腺癌治疗中很有名的一个药物。治疗HER2扩增时，患者经常会连续使用。但事实上，对于HER2来讲，吡咯替尼治疗突变效果比较好，治疗扩增疗效不是非常地理想。
& T! L1 D# i2 V$ @* ]
: M1 |2 H. y# L

乳腺癌的患者通常会做相应的免疫组化检查，来查看自身的HER2基因表达情况。如果检查结果是“0”，即代表阴性，没有HER2突变的情况，同时也就不适合使用靶向药物治疗，需要根据情况采取以手术以及放射治疗为主的方法进行治疗，或辅以化疗。建议应该听从医生的医嘱，在医生的指导下接受正确的治疗。
3 h4 l$ `" \1 ]- ^3 K9 T

2 C) V+ e; {8 E1 q+ C8 W

总之，对患者来说：有时突变可能比不突变好。HER2阴性的患者没有靶点，也就失去了使用相应的靶向药物的机会，只能更多寄希望于放疗、化疗方案。
% ?$ {: J6 B5 U- h7 a


四、HER2与肺癌的关系

( _, P* a, @  r/ y' m' n8 f

4 U8 i/ ^# H7 e4 A对肺癌来说，无论是肺腺癌还是非小细胞肺癌，其HER2扩增与突变的比例都很低，一般在1%-4%。且肺癌中HER2使用靶向药物的治疗效果差，因此目前不推荐靶向治疗作为HER2肺癌的一线治疗。
' \. [! f1 L" ?, o2 S! d% {
& A+ |0 Z0 W4 g3 j( |
' {% X4 H7 c  L/ h
/ f) s- f: w' v) S2 n目前在面对非小细胞肺癌时，中国的一线治疗仍然是含铂方案化疗±抗血管生成治疗，而抗HER2-TKI靶向治疗目前均集中在二线或之后的临床试验中。
+ w& }6 |( N( b& r. e

& p8 ^) [  L; L! b4 q
对于HER2扩增有效的药物，肺癌指南里推荐的既不是赫塞汀，也不是帕妥珠单抗，而是TDM-1。现在最火的治疗HER2扩增的药是DS-8201，但是对患者来说都太贵了，TDM-1也不便宜。
& q7 E3 j% a% Y


目前吡咯替尼还没有被任何指南批准治疗肺癌HER2突变或扩增人群，这个药是中国恒瑞自主研发的药物，在乳腺癌治疗中已经进了医保。但因为肺癌适应症的问题，很难获批，也没有开展全球临床试验，毕竟HER阳性的群体太少了。
8 I2 B" V7 _( t: ~" a$ [# a/ U
* I9 g0 L* W+ }2 D5 r7 J3 V

但有研究表明，吡咯联合阿帕对疾病控制有效更高，患者的无进展生存时间（Progression-Free-Survival, PFS）没有区别。
& L' j9 ]+ L! M, N. ]* Q

3 Z1 Q% \: K- y7 `+ n

& g! _  V( p2 l' Z3 t. j但有需要注意的是，联药组合中的患者比例远大于单药的实验组，在同等条件下数据对比，联药可能会更加靠谱。联药数据发布在2021年5月，实际上这个实验组还有很多人未耐药。因此，在治疗肺癌HER2突变的人群来说，考虑经济、效率等因素，联合用药是比较适合在一线和二线使用，当然也期待更多的相应药物在中国上市。
: D0 \4 w- ^3 N8 ?1 |

- @4 [9 z% E/ n; ^! v/ B+ @
此外，目前也有一些新的肺癌靶向药物正在进行临床试验。Bob T.Li等人通过观察HER2突变型肺腺癌患者，探索了新型药物：Ado trastuzumab emtansine。这也是肺癌分子亚群的首次阳性试验，有待进一步研究，来指导未来的临床试验。

6 L" N) k$ V6 K! r9 M

; ]3 w% y& y1 l0 M' P5 ~: \  `! x参考文献

[1]潘福顺.乳腺癌组织中HER2基因的扩增和表达及其临床意义[J].外科理论与实践,2010,(4):428-431.

  V$ h+ c: @. \$ u8 q' n[2]阮姝琴, 李刚, 王善伟,等. 乳腺癌GPR30,HRG1和HER2表达与淋巴结转移关系的研究[J]. 重庆医学, 2015, 000(007):878-880.
$ q! t, u" i3 a3 T
[3]廖天, 陆云飞. HER2基因与乳腺癌关系的研究进展[J]. 中国实用医药, 2007(9):3.
! i* B" z6 h6 i8 m' X2 G
[4] Oh, DY., Bang, YJ. HER2-targeted therapies — a role beyond breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 17, 33–48 (2020).
7 m1 a: I/ G# j2 `
[5]Bob T. Li, Ronglai Shen, et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial. Journal of Clinical Oncology 2018 36:24, 2532-2537
% a, V$ p, _+ E0 J9 m6 r( q) v
4 x& I* D. h, z[6] J. Mazières, F. Barlesi, T. Filleron et al.Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort,Annals of Oncology, 2016, 281-286