马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册
x
本帖最后由 小方 于 2022-5-31 11:12 编辑
% {6 f* m {7 O$ x
( z6 K7 H2 J9 w* i0 I. O一、靶点介绍 9 N0 f I7 H9 ~4 I0 I
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (Cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6) 作为有丝分裂过程重要调节因子之一,广泛地参与到细胞的衰老、凋亡、组蛋白调控等过程,并且与多种癌症的发生发展密切相关。在临床中,CDK4/6抑制剂与内分泌的联合应用日趋成熟,其联合模式主要集中在阻断细胞周期蛋白D-CDK4/6信号的上游,即阻断雌激素受体通路。 |
|
|
|
共2条精彩回复,最后回复于 2022-5-24 11:29
尚未签到
本帖最后由 小方 于 2022-5-31 14:29 编辑 {% ?, j8 ~9 J- Z& A1 v' z$ O
7 Q( {3 @7 H" F( k
二、可用药物 2 p9 m* q0 _$ C1 u# z! @3 T- S( U
人工合成抑制剂帕博西尼(PD0332991)、瑞博西尼(LEE011)和阿贝西利(LY2835219)是目前美国FDA已经批准的3种CDK4/6抑制剂。
4 S6 [! ?8 L, V+ B
8 k9 P, _* Y w, ^* l% h2 |6 I20 世纪 90 年代初,CDK广谱抑制剂(如Flavopiridol和Dinaciclibe)的临床疗效欠佳,科学家们便开始着重开发特异性的CDK4/6抑制剂。Pfizer公司开发了口服抑制剂PD0332991,即帕博西尼。该抑制剂通过G1期阻滞、pRb的去磷酸化以及减少E2F基因表达抑制肿瘤。 {+ H+ B+ t4 T( h' p) `6 X* Y. T
, q K8 k: c( y* ?- e7 a$ d瑞博西尼(Ribociclib)在表达功能性pRB蛋白的HR+/HER2–转移性乳腺癌中具有抗增殖的能力。三期临床试验MONALEESA-2证明Ribociclib与来曲唑相结合治疗HR+/HER2–晚期乳腺癌可以有效地提高无进展生存期(Progression-free survival,PFS),且该疗法目前已被美国FDA批准为一线疗法。
2 {: ^ d6 s* W3 F" c& l
) o- s* B/ }4 F% T5 m阿贝西利(Abemaciclib)结合内分泌治疗在HR+/HER2–转移性乳腺癌中的临床研究中已经进展到了三期 (NCT03155997)。最近的研究表明,Abemaciclib通过激活HIPPO信号通路诱导心肌细胞的凋亡和抑制细胞增殖,这解释了该抑制剂引发心脏副作用的分子机制,为临床上降低药物副作用提供基础。[1]
6 a o5 y4 ]) Q/ a% t6 h
0 i7 j/ q6 Z+ \, o$ V- s
5 @2 L' {/ F7 e! E- e0 T$ \. v8 e+ \; j
图1 CDK4/6抑制剂的耐药机制[2] |
|
|
|
尚未签到