靶向药副作用皮疹的发生机制（三）

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2.2基因多态性

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EGFRIs相关皮疹的发生可能与EGFR基因多态性、单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP),以及人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-A分型有关。

周艳秋等【24】对121例接受吉非替尼治疗的晚期NSCLC患者进行了EGFR基因内含子区CA-SSR、外显子rs2293347G/A和启动区-216G/T,-191C/A的基因多态性检测，同时对入组患者的皮疹等皮肤不良反应发生情况进行观察，对患者的疗效进行统计。研究结果显示入组患者EGFR基因的CA-SSR、rs2293347、-216G/T和-191C/A的基因多态性与EGFRIs皮肤不良反应的发生之间的相关性无统计学意义；但是CA-SSR的基因多态性与EGFRIs导致的皮肤不良反应的严重程度密切相关，且有统计学意义。

HuangCL等【25】对52例接受吉非替尼治疗的NSCLC患者进行了EGFR基因内含子1区的CA-SSR基因多态性检测，他们发现EGFR内含子1区的CA重复序列与2度或3度皮疹的发生有关，且该相关性受年龄的影响。

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Jarzabek等【26】对60例应用西妥昔单抗治疗的患者进行了EGFR基因内含子1区的CA-SSR基因多态性检测，发现患者的CA重复序列越短皮疹的发生率越高，伴随着CA重复序列的增加，皮疹的发生率逐渐降低。

Jaka等【27】对接受EGFRIs治疗的51例mCRC患者进行了4种EGFR基因多态性(-216、-191、CA-SSR、R521K)检测，发现EGFR-216TT基因型的患者未发生肿瘤进展，同时在治疗有效的患者中皮疹的发生率为92.3%,提示EGFR基因的SNP-216多态性与EGFRIs治疗的疗效和皮疹的发生密切相关。

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Klinghammer  K等【28】对51例接受西妥昔单抗治疗的复发或转移性头颈部鳞癌患者进行了EGFR基因R521K和CA-SSR的多态性检测。全部患者中有21例在治疗6周内发生了1级以上的皮疹，检测结果显示EGFR的R521KGG基因型与皮肤毒性的增加显著相关，并呈现降低肿瘤进展风险的趋势，与总生存期 (overall survival,OS)无明确相关性。而CA-SSR的多态性与皮肤毒性和预后之间没有显著的相关性。

Hasheminasab  SM等【29】对126例接受EGFRIs治疗的肿瘤患者进行了皮疹分级和基因测序，共检测出EGFR通路相关的SNP1437个，其中有26个与1级或更高级别的皮疹相关，但经多次测试校正后均未达到显著性水平，其中EGFRrs73420732有最低的P值(0.0013)。其他相关基因包括EGFR基因rs57620875、rs2293348、rs7784637和rs7796872,PIK3R1基因rs79397497和rs3730089,AKT1基因s61757057和rs61757056,AKT2基因rs33933140,MAPK1基因rs13515,MAPK2基因rs6630,KRAS基因rs61764367以及RPS6KB2基因rs201739335等。进一步分析发现EGFR内含子23的SNP与皮疹，OS和IL-8血浆浓度有关。

Ruan  Y等【30】招募了226名接受厄洛替尼、吉非替尼或埃克替尼治疗的晚期NSCLC患者，并系统地研究了与药物疗效和药物不良反应(adverse drug reactions,ADR)相关的遗传因素。研究结果表明，EGFR3'UTR中的rs884225(T>C)与厄洛替尼的ADR风险降低显著相关，多变量相互作用4-SNP模型(EGFR3'UTR中的rs884225,MET内含子中的rs38845,AKT15'UTR中的rs3803300和ABCB1内含子中的rs7787082)与ADRs和其他更具特异性的药物性的皮肤损伤有关。

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Ma Y等【31】对59例接受吉非替尼治疗的NSCLC患者进行了SNP检测，结果显示ABCB1 rs1128503 TT基因型是皮疹发生的高危因素，皮疹的发生风险增加了15.78倍。

研究表明，HLA-A的分型可能与EGFRIs相关皮疹的发生有关。FuerstD等【32】对105名接受EGFRIs治疗的肿瘤患者进行了HLA分型，并密切追随患者在开始治疗后4周内的皮疹发生情况。研究结果显示，携带有HLA-A*02:01或HLA-A*03:01等位基因的患者通常不容易发生EGFRIs相关皮疹，且这些等位基因不会造成更差的存活率。

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通过上述总结我们发现，虽然EGFRIs相关皮疹的发生被发现可能与多种基因多态性相关，但各项研究得出的结论尚不统一甚至矛盾，因此仍需要进一步系统的研究来验证基因多态性与EGFRIs皮疹的发生之间的关系。【33】

参考文献

【20】Lichtenberger BM,Gerber PA,Holcmann M,et al.Epidermal EGFR controls cutaneoushost defense and prevents inflammation[J].Sci Transl Med,2013,5(199):199ral11.

【24】周艳秋，周云芝，张楠，等.表皮生长因子受体基因多态性与表皮生长因子受体-酪 氨酸激酶抑制剂抗癌药物不良反应相关性的研究[J].心肺血管病杂志，2017,36(5):364-368.

【25】Huang CL,Yang CH,Yeh KH,et al.EGFR intron 1 dinucleotide repeat polymorphism is   associated with the occurrenc of skin rash  with gefitinib treatment[J].    LungCancer,2009,64(3):346-351.

【27】Jaka  A,Gutiérrez-Rivera  A,Ormaechea  N,et al.Association between EGFR genepolymorphisms,skin rash and response to anti-EGFR therapy in metastatic colorectal cancer  patients[J].Exp Dermatol,2014,23(10):751-753.

【28】Klinghammer K,Knödler  M,Schmittel  A,et   al.Association   of  epidermal  growth  factor  receptor polymorphism,skin toxicity,and outcome in patients with squamous  cell  carcinoma of the head and  neck receiving cetuximab-docetaxel  treatment[J].Clin CancerRes,2010,16(1):304-310.

【29】Hasheminasab SM,Tzvetkov MV,Schumann C,et al.High-throughput  screening identified inherited genetic variations in the EGFR pathway contributing to skin toxicity ofEGFR inhibitors[J].Pharmacogenomics,2015,16(14):1605-1619.

【30】Ruan Y,Jiang  J,Guo  L,et  al.Genetic  Association  of Curative  and  Adverse  Reactions  to Tyrosine Kinase Inhibitors in Chinese advanced Non-Small Cell Lung Cancer patients[J].SciRep,2016,6:23368

【31】Ma  Y,Xin  S,Huang  M,et  al.Determinants  of  Gefitinib  toxicity  in  advanced  non-small  cell lung cancer (NSCLC):a pharmacogenomic study of metabolic enzymes and transporters[J].Pharmacogenomics J,2017,17(4):325-330.

【32】Fuerst D,Parmar S,Schumann C,et al.HLA polymorphisms influence the  development of skin rash arising from treatment with EGF receptor  inhibitors[J].Pharmacogenomics,2012,13(13):1469-1476.

【33】张静怡. “止痒平肤液”治疗EGFRIs相关中重度皮疹的RCT研究及作用机制探讨[D].北京中医药大学,2022.

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