p53突变的LINE-1 retrotransposition抑制治疗策略

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p53突变会增强LINE-1 逆转逆酶活性，从而极大增强基因组不稳定性与肿瘤进展。

NRTI核苷逆转录酶抑制剂类药物（用于治疗HIV、乙肝等的抗病毒药物）能抑制 LINE-1 retrotransposition 。《Reverse Transcriptase Inhibition Disrupts Repeat Element Life Cycle in Colorectal Cancer》这篇论文讲了一个用NRTI 拉夫米定单药治疗治疗有p53突变的化疗难治性转移性结直肠癌患者的II 期临床试验 (NCT03144804)。用拉夫米定的32名患者中，有8人长期SD，显示了一定的临床活性。对患者治疗前肿瘤活检和血清样本中基线 LINE-1 ORF1p 蛋白水平的分析表明，PD组的ORF1p 水平明显高于SD 组，这表明需要更高剂量的拉米夫定。

提高剂量会增加毒性，未必合适。

换个思路，可以用抑制LINE-1 retrotransposition能力更强的药物。

1、《Nucleoside Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors Differentially Inhibit Human LINE-1 Retrotransposition》

The nRTIs studied suppressed LINE-1 retrotransposition with the following hierarchy of potency: stavudine (d4T)>lamivudine (3TC)>tenofovir disoproxil fumarate (TFD)>zidovudine (AZT) (Figure 1B–D). The IC50 values for inhibition of LINE-1 retrotransposition were: stavudine–0.22 µM, lamivudine–1.12 µM, tenofovir disoproxil fumarate–1.82 µM, zidovudine–2.21 µM (Table 1).

司他夫定抑制LINE-1 retrotransposition 的IC50值只要拉夫米定的五分之一，抑制能力强很多。

2、《Effect of reverse transcriptase inhibitors on LINE-1 and Ty1 reverse transcriptase activities and on LINE-1 retrotransposition》

We tested the effect of different reverse transcriptase inhibitors on L1 RT and found that all four tested nucleoside inhibitors efficiently inhibited L1 RT activity competitively.The Ki values of NRTIs were calculated (AZTTP, 16.4 ± 4.21 nM; d4TTP, 0.73 ± 0.22 nM; ddCTP, 0.72 ± 0.16 nM; 3TCTP, 12.9 ± 2.07 nM).

司他夫定衍生物、扎西他滨衍生物抑制LINE-1 retrotransposition 的Ki值只要拉夫米定衍生物的二十分之一左右。

因此，用司他夫定、扎西他滨来抑制LINE-1 retrotransposition 应该是更好的选择。

另外，P53突变虽然出现频率最高，但单针对p53突变治疗绝大多数时候并不能很好的控制肿瘤。肿瘤是多因素驱动的，除了针对p53突变治疗外，还应该同时联合其他靶点的治疗。上述单药针对p53治疗肠癌，这个临床试验设计安排，某种程度上就不是很科学，毕竟肠癌还有更重要的KRAS、APC等突变。