医学论坛报 2014-03-07肾癌研究与治疗的新进展

肾癌研究与治疗的新进展
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文章作者：四川大学华西医院 魏强 雷钧皓
2014年美国临床肿瘤学会生殖泌尿肿瘤研讨会（2014ASCO-GU）近日在旧金山召开。本次研讨会涉及泌尿生殖系统各部位的多项研究，其中与肾癌相关的亮点主要集中在基因研究、新的靶向治疗药物及预后模型的建立等多方面，尤其是有关较难处理的转移性肾癌（mRCC）研究占了很大比重。下面由四川大学华西医院的魏强教授结合2014ASCO-GU的相关内容总结概述肾癌基因研究与治疗的最新进展。
基因研究
科学家们将分子分析技术应用于肾细胞癌（RCC）的基础研究中，已发现与RCC发生和进展相关的众多调控通路改变。
美国国立卫生研究院（NIH）资助的一项研究，对400例肾透明细胞癌患者的病理特征、基因组改变、DNA甲基化谱、RNA和蛋白组特征进行分析，发现了19个有意义的基因突变，VHL/HIF、PI3K/AKT和DNA甲基化信号通路也常有改变。与细胞代谢相关的诸多基因异常表达与不良预后相关。这些成果为寻找可行的RCC治疗靶点指出了可能的方向。
RCC的异质性极强，2014ASCO-GU教育文集中，拉金（Larkin）报告RCC原发灶和转移灶65%的基因突变存在差异，且并非见于每个标本中。RCC基因呈分枝演化模式，驱动突变VHL缺失为“树干”，启动肿瘤发展，随后在不同瘤灶发生明显的亚克隆“分枝”突变事件。治疗应靶向于每个癌细胞都存在的“树干”突变，但选择性压力会很快导致耐药。
靶向治疗
一般来说，进展期RCC常对化疗药物（如吉西他滨、长春新碱、5-氟尿嘧啶等）和激素不太敏感，同时对细胞因子如干扰素α、白介素-2等的治疗有效率也偏低，且长期使用的副作用较大，临床迫切需要对传统治疗方法进行革新。
2005年，多靶点生物靶向药物索拉非尼的批准揭开了靶向药物治疗晚期RCC的新篇章。随后，针对不同肿瘤调控靶点的药物如舒尼替尼、阿昔替尼、替西罗莫司等也相继被美国食品与药物管理局（FDA）批准。这些新药为众多难治的mRCC患者带来了新的希望。
PD-L1及其抗体MPDL3280A
PD-L1的发现及其抗体药物的开发为mRCC患者带来了曙光，称得上是近期mRCC靶向治疗的经典案例。PD-L1是肿瘤细胞表面的一种蛋白分子，如保护伞一样帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，合成的PD-L1特异性抗体药物MPDL3280A与PD-L1结合后封闭了其保护伞作用，使肿瘤细胞暴露于机体的免疫系统，随即被T细胞消灭。
2013年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告了一项研究，将53例mRCC患者随机分为不同剂量MPDL3280A治疗的4组，结果显示4种剂量组患者的肿瘤实体都发生了不同程度的缩小，并且在24周治疗期结束后肿瘤体积并未明显反弹，约一半的患者没有发生疾病进展，所有患者均未出现治疗相关的死亡事件和严重副反应，显示出患者对该靶向药物具有良好的耐受性。同时该研究发现，肿瘤实体缩小的程度，与肿瘤表达的PD-L1和白介素-17量呈显著正相关。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
来自TKI家族的两种靶向药物舒尼替尼和帕唑帕尼作为一线治疗方案对mRCC亦显示出良好的效果。Ⅲ期头对头临床试验（COMPARZ）纳入了1110例mRCC患者，随机接受帕唑帕尼或舒尼替尼。
结果显示，帕唑帕尼组和舒尼替尼组分别有31%和24%的患者肿瘤缩小，两组的无进展生存（PFS）期（8.4个月和9.5个月）和总生存（OS）期（28.4个月和29.3个月）相当。不良反应方面，舒尼替尼组重度疲劳、手足综合征、血小板减少的比例更高。
因此，帕唑帕尼和舒尼替尼对患者的生存获益相似，而帕唑帕尼的安全性更好，可使患者的生活质量更优。既然TKI靶向药物效果如此明显，那么将其与“老牌”多靶点靶向药物索拉非尼联用或序贯使用是否会产生更好的结局？
2014ASCO-GU上报告的SWITCH研究（摘要号393）做出了回答。基于药物联用后会产生不可耐受的细胞毒性，研究者选择了序贯疗法，将365例mRCC患者随机分入了先后使用索拉非尼、舒尼替尼（So-Su组）或先后使用舒尼替尼、索拉非尼（Su-So组），结果欣喜地发现，两组的PFS为12.5个月和14.9个月，OS达到了31.5个月和30.2个月，PFS明显优于单用舒尼替尼，OS也超越了30个月，上升了一个台阶，成为目前已有mRCC靶向治疗报告中OS获益最大者。
血管紧张素系统抑制剂（ASI）治疗
既往的诸多研究表明，血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）对血管及肿瘤的发生均有调控作用。那么，在当今肿瘤靶向治疗的时代，如果在靶向药物的基础上，应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）设法阻断ATⅡ的作用，肿瘤患者是否能从中获益？
2014ASCO-GU会议上拉娜?麦凯（Rana R.McKay）等报告的研究（摘要号437）对此给予了肯定的回答。该研究回顾分析了近10年来的10项Ⅱ～Ⅲ期临床试验，共纳入了4736例mRCC患者，治疗方案包括单用靶向药物（舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、替西罗莫司）、贝伐珠单抗+替西罗莫司或干扰素α、替西罗莫司+干扰素α、单用干扰素α。
其中共有1383例（29%）患者基线时或研究最初30天内服用ASI（84%因伴发高血压病）。单因素与多因素分析均显示，ASI服用者较未服用者可显著提高PFS期（8.3个月对6.5个月，P=0.0042）和OS期（25.6个月对17.3个月，P＜0.0001）。
因此我们建议，在治疗mRCC时可考虑联用ACEI或ARB，对靶向药疗效起到协同作用，从而使患者生存得到更大改善。
手术治疗
对mRCC而言，在当今以靶向治疗为趋势的大背景下，减瘤手术（CN）似乎显得相形见绌，甚至很多临床医师传统观念认为CN是一种姑息手段，其实不然。
国际mRCC数据联盟（IMDC）召集了世界范围25个研究机构共同参与（摘要号396），共纳入3537例mRCC患者，CN与未行CN的对比结果显示CN显著延长了患者的OS期（20.6个月对9.5个月，P＜0.0001），而且预期寿命越长的患者，CN带来的获益越大。该研究充分说明了CN对改善患者生存仍具重要地位。
而对于非转移性RCC，部分或根治性肾切除术仍是治疗的金标准。需要关注的焦点问题在于确定术后的随访时间，及早发现肿瘤复发。美国泌尿外科学会（AUA）指南建议肾切除术后随访5年，美国国立综合癌症网络（NCCN）的标准则较随意。究竟随访多长时间才合适？
2014ASCO-GU上研究者回顾了3725例非转移性RCC患者的临床数据（摘要号402），结果显示30%~65%的复发超过术后5年。AUA称因缺乏≥5年的数据，故随访期止于5年。这显然未考虑肿瘤组织学亚型、恶性程度分级等因素。未来应建立以上述因素为基础的个性化随访时间评估模型。
预后模型
在mRCC预后预测方面，IMDC建立的预测模型（摘要号398）是本次ASCO GU的又一亮点。IMDC对3537例mRCC患者的数据进行分析，确立了6项不良临床因素指标：卡氏评分（KPS）＜80；确诊距治疗的时间＜1年；贫血；血小板减少；中性粒细胞增多；高钙血症，各指标权重1分，从而将患者分为3个预后风险组：低危组（0分）、中危组（1～2分）和高危组（3～6分），其中位OS期分别为43.2个月、22.5个月和7.8个月。
IMDC预后评估模型已通过临床实践验证可行有效，较之前的纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）模型更准确，可操作性也更强，值得临床推广应用。
其他指标如肾切除史、肝脏、骨骼转移情况等也可能影响预后，但这些因素及IMDC纳入指标均是在个体层面上考虑。
下一步研究应致力于收集个体患者肿瘤组织的微小RNA（miRNA）、基因组及单核苷酸多态性方面的信息。以这些肿瘤特异性生物分子标记为核心建立的预测模型，才能更科学、更精确地判断mRCC的预后情况。
随着对肾癌发生及调控机制认识的不断深入，针对单一或多靶点的抗肿瘤新药将会不断问世。医学工作者应共同努力，建立以靶向治疗为基础包括手术、免疫疗法在内安全有效的综合治疗方案，为更多的肾癌患者带来新生的希望。


原文地址http://www.dxy.cn/bbs/topic/27688462

谢谢。mark下。

血管紧张素系统抑制剂（ASI）治疗
既往的诸多研究表明，血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）对血管及肿瘤的发生均有调控作用。那么，在当今肿瘤靶向治疗的时代，如果在靶向药物的基础上，应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）设法阻断ATⅡ的作用，肿瘤患者是否能从中获益？
2014ASCO-GU会议上拉娜?麦凯（Rana R.McKay）等报告的研究（摘要号437）对此给予了肯定的回答。该研究回顾分析了近10年来的10项Ⅱ～Ⅲ期临床试验，共纳入了4736例mRCC患者，治疗方案包括单用靶向药物（舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、替西罗莫司）、贝伐珠单抗+替西罗莫司或干扰素α、替西罗莫司+干扰素α、单用干扰素α。
其中共有1383例（29%）患者基线时或研究最初30天内服用ASI（84%因伴发高血压病）。单因素与多因素分析均显示，ASI服用者较未服用者可显著提高PFS期（8.3个月对6.5个月，P=0.0042）和OS期（25.6个月对17.3个月，P＜0.0001）。
因此我们建议，在治疗mRCC时可考虑联用ACEI或ARB，对靶向药疗效起到协同作用，从而使患者生存得到更大改善。

对于非透明细胞肾癌的治疗，替西罗莫司 作为一线 用药