八十岁母亲肺腺癌，抗癌六年

cecilyttt · 发表于 2016-6-29 23:16:43

很专业，很受用，借鉴你家的用药过程，希望能对我母亲的病情有帮助，望楼主治疗方案能继续更新下去，希望此贴能一直延续，祝愿楼主母亲身体能越来越好。

草船借箭 · 发表于 2016-6-30 20:12:12

NSCLC瘤内异质性研究 JCO之路
https://www.liangyihui.net/doc/d ... mp;isappinstalled=1
作者：蔡微菁、林冬梅、武春燕、李雪飞、赵超、郑立谋、揣少坤、费苛、周彩存、Fred R.Hirsch

通讯作者：周彩存

采访对象：蔡微菁（此研究第一作者）

肿瘤资讯：您的研究主要是关注了非小细胞肺癌之中驱动基因的瘤内异质性的问题，您能向我们简要介绍下您在这个研究中的重要发现吗？

蔡微菁博士：首先，我们这个研究主要是关注于非小细胞肺癌驱动基因的肿瘤异质性，主要有一下三点发现：

1，揭示了肿瘤异质性是目前肿瘤耐药的重要原因之一。肿瘤的瘤内异质性如EGFR的瘤内异质性已经被很多的研究证实了，而我们的研究则证实了ALK融合基因也存在肿瘤异质性，众所周知，ALK融合基因和EGFR突变是目前非小细胞肺癌最重要的两大驱动基因，以上基因的瘤内异质性提示此异质性可能普遍存在于肿瘤当中，这一点仍需更多的研究来证实；

2，我们的研究发现了2例双驱动的非小细胞肺癌患者，我们假设双驱动的肿瘤并不是每一个肿瘤细胞都含有这2种驱动基因，而可能是与肿瘤不同克隆来源的肿瘤细胞的分化发展有关，也就是说，有一部分亚克隆来源的肿瘤细胞可能是含有某一种驱动基因，另一些还有另一种，有一部分是两者都有，甚至有一部分是两者都没有。我们用不同的检测手段证实了这一假设；

3，肺腺癌的组织异质性非常高，这一点已得到广大研究者尤其是病理科研究者的认可，然而，大家并未意识到它的分子异质性也是很高的，意味着病理与分子的异质性是共存的，但这种共存目前尚无规律可循，尚需更多的研究来探索。

肿瘤资讯：肺腺癌的研究进展和治疗进展日新月异，从研究者的角度，您认为这项研究对于临床治疗会有哪些启示？

蔡微菁博士：我们刚刚讲到，靶向药物可以给患者很大的收益，但是总生存时间的获益却仍不显著。所以在既往的研究中，我们把耐药机制的探索集中在二次突变或者信号分子的调控上面。而我们这个研究是向大家揭示异质性可能也是靶向药物耐药的一个很重要的机制之一。肿瘤的发生和发展是一个非常动态的过程，我们不能用临床上某一时间点对某一部位的一次活检来指导患者自始至终的整个治疗，这达不到精准治疗的要求，患者也达不到最大的获益。所以，我们了解到它存在动态异质性，异质性跟动态发展有关，也就是不同亚克隆来源的肿瘤细胞有不同的分化发展过程，在治疗选择和微环境改变的情况下，它有可能此消彼长，新优势生长的克隆亚群对靶向药物耐药，提示临床上可能还是需要多点活检或多次活检，不能用某一时间段的活检来指导整个治疗过程。这是本研究的主要提示。

除此之外，双驱动越来越多的被诊断出，而此类患者的治疗方式却仍无定论。我们的研究为此类患者的治疗提供了一定的理论基础，而其应用于临床仍需后续研究证实。药物的叠加势必带来副作用的叠加，这都需要临床实验来确定。

最后，本研究提示我们，肿瘤的复杂程度不可小觑。在抗击肿瘤的过程中，我们需要考虑得更为全面，研究得更为深入。而我们所做的也只是抛砖引玉，仅仅揭示了肿瘤异质性的冰山一角。

肿瘤资讯：在您的研究中，涉及大量的标本检测工作，包括对于组织标本的微切割，能谈谈看您认为在进行这项研究的过程中，您遇到的最大困难吗？您是如何克服这些困难的？

蔡微菁博士：我们的研究是在组织异质性的基础上假设分子异质性的存在，最大的困难在于研究的实验设计。在我的导师周彩存教授的指导下，整个研究的设计与执行都走向了非常正确的方向。除了研究设计以外，最大的困难是涉及的样本的显微微切割。因为本研究需要我们要在显微镜的直视下，在区分腺癌亚型的情况下进行区域的分割，区别于传统的显微微切割，我们的切片厚度只能是传统的一半；但是，另一方面，我们又要保证切割到的肿瘤细胞足够多，它的生长形式足够单一，以便我们进行下一步的分析和检测，做到这两点的平衡还是很难的。为了要精确地掌握这一点，我们历经了无数次预实验和无数次失败才掌握这一点，非常熟练掌握了之后再进行有效的切割。这个过程当中，病理科的林冬梅教授对我们的帮助非常大，她对我们的指导，对于病理切片精确的读片，是对我们的实验能够进行和完成非常重要的一个保障。她的工作在本研究中起到了不可或缺的作用。

肿瘤资讯：如果有其他学者也在从事肺癌的转化研究，希望您给到1-2点建议的话，您会做什么样的建议？

蔡微菁博士：这个研究的过程告诉我们，研究不是独立存在的，而是相互关联。就像本研究即建立在我们前期对融合基因的一系列探索之上。不断地遇到的问题，才会不断地提出新的假设进而去验证。所以我很想和研究的同行分享一点：研究需要专一，在一条道路上比较专注地，由浅入深地，把自己的东西做好，就是要专心致志地做自己的东西，不能急于求成，不能一口气吃成胖子，这是一个很漫长的过程。新的发现势必建立在旧的基础之上。即使我们现在所取得的成果也是建立在无数次的失败与探索之上，许多前人对于双突变以及异质性的研究也对我们很有指导意义。我们的研究也是为今后的人提供了基础和参考，供人超越，研究也是一种传承。

草船借箭 · 发表于 2016-7-1 15:30:30

FDA否决了 rociletinib（CO-1686）通过快速审批的申请
摘要：近期 FDA 肿瘤药物顾问委员会小组否决了 rociletinib（CO-1686）通过快速审批的申请。小组将现存的两项 rociletinib 治疗晚期 EG

近期 FDA 肿瘤药物顾问委员会小组否决了 rociletinib（CO-1686）通过快速审批的申请。小组将现存的两项 rociletinib 治疗晚期 EGFR T790M 突变患者的两项研究的数据进行了 pooled 分析。结果总缓解率远低于该药之前所宣称的53%，同时存在更多更为严重的不良事件，包括较高的高血糖和 QT 间期延长发生率。小组认为该药应在 FDA 最后决定确定以前，提交随机 Ⅲ 期试验 TIGER-3 研究的结果。医脉通报道。

近期，FDA 肿瘤药物顾问委员会（ODAC）以12：1的投票结果，否决了 rociletinib 用于 EGFR 靶向治疗经治的转移性 EGFR T790M 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗的快速审批。

委员会小组对早期试验 CO-1686-008（TIGER-X）研究和 CO-1686-019（TIGER-2）研究进行了 pooled 分析，考察了该药的有效性和安全性证据，是否足以支持这个三代 EGFR 抑制剂通过快速审批。除了最终的投票否决结果外，小组还建议应在 FDA 确定最终审批决策前提交随机 Ⅲ 期试验 CO-1686-020（TIGER-3）研究的结果。

开放标签的国际性试验 TIGER-3 研究在接受过 EGFR-TKI 和含铂两药化疗并发生进展的 EGFR 阳性 NSCLC 患者中，对 rociletinib 与单药化疗（培美曲塞、多西他赛或吉西他滨）的疗效进行了比较。

目前的日程表显示，FDA 关于 rociletinib 的最终审批决定将于2016年6月28日确定。

“快速审批的要求是该方案比现有治疗更优越，但我目前并没有看到有足够的数据证明这一点”，小组的主席，Johns Hopkins 大学 Sidney Kimmel 综合癌症中心的肿瘤科教授 Deborah K. Armstrong 博士解释道。

“还有太多问题没有答案，仍需解决。我同样也在担心 TIGER-3 研究能否解决所有必要的问题”，美国国家研究院（NCI）的高级研究员，药学博士 William Figg 补充道。

这项纳入了 TIGER-X 研究和 TIGER-2 研究的 pooled 分析的结果显示，接受 rociletinib （剂量范围：500-750mg 一天两次）的325位 EGFR-T790M 转移性 NSCLC 患者的总体缓解率（ORR）为30.2%（95%CI 25.2-35.5）。接受 625mg 剂量（n=170）和 500mg 剂量（n=79）的患者，ORR 分别为32%（95%CI 25-40）和23%（95%CI 14-34），中位缓解持续时间分别为8.8个月和9.1个月。

安全性方面，ODAC 小组的 pooled 分析纳入了 TIGER-X 研究和 TIGER-2 研究中的400位患者，患者接受的剂量分别为 500mg、625mg、750mg 或 1000mg 一天两次。

在最常见的全等级不良事件（AE）方面，发生率超过30%的 AE 有腹泻、高血糖、乏力、恶心、食欲下降，QT间期延长及呕吐。最常见3/4级 AE（超过10%）为高血糖和 QTc 延长。

51%患者发生减药，最常见原因为高血糖（22%）和 QTc 延长（11%）。57%患者发生剂量中断，最常见原因为高血糖（22%）、QTc 延长（10%）及恶心（10%）。11%患者发生 AE 导致的停药，最常见原因为 QTc 延长（2%）及肺炎（2%）。

47%患者发生严重 AE，最常见为恶性肿瘤进展（16%）、高血糖（8%）及肺炎（4%）。基线后测定值至少出现一次 QTc 超过500毫秒的患者有17%。1例尖端扭转型室速，2例猝死（分别发生于服药第4天和第13天）。

起初 rociletinib 的滚动申请已于2015年7月完成，随后获得了 FDA 优先审核权。然而，在事先安排的90天审核会议上，TIGER-X 研究和 TIGER-2 研究的缓解率的改变促使 FDA 要求进一步的数据。

向 FDA 提交的 TIGER-X 和 TIGER-2 的早期数据显示，全部剂量水平的 T790M 突变患者（n=243）中，ORR 达到53%，疾病控制率达到 85%。

TIGER-X 纳入了456位 EGFR 阳性的 NSCLC 患者，接受了4种剂量（500-1000mg）。患者中位年龄63岁，10%有糖尿病史，41%有中枢神经系统（CNS）转移。之前接受的治疗中位数为2线，44%患者接受过1种以上 TKI。

该研究数据截止至2015年4月27日，500mg 组和625mg 组中全部 T790M 突变患者（n=270）的中位无进展生存（PFS）时间为8.0个月。基线无 CNS 转移的患者，中位 PFS 为10.3个月。目前该公司并未公布进一步的 PFS 数据。

安全性分析方面，500mg 组最常见的全等级 AE 为高血糖（35%）、腹泻（33%）、乏力（29%）、食欲下降（15%）、肌肉痉挛（14%）、体重减轻（10%），及呕吐（8%）。

2.5%患者出现3级 QTc 延长。500mg 组未出现间质性肺炎。2.5%患者出现 AE 导致的停药。

500mg 组3/4级糖尿病发生率为17%。为了控制这个问题，研究人员制定了一个检测血糖并在必要时给予口服胰岛素增敏剂的方案。在该方案实施之前，3/4级高血糖发生率为22%，而后来发生率降为8%。

正在进行的单臂 Ⅱ 期试验 TIGER-2 研究正在考察 rociletinib 二线治疗 T790M 突变的 NSCLC 患者。

在该类疾病治疗领域存在已获批的药物 osimertinib（AZD9291）也是小组中一些专家投反对票的原因。2015年11月，FDA 通过了 osimertinib 的快速审批，用于治疗前线 EGFR TKI 治疗后进展的 EGFR T790M 突变阳性 NSCLC 患者。批准依据的证据来自于两项单臂研究的411位患者数据。其中 AURA 研究的 ORR 达到61%，AURA2 研究的 ORR 达到57%。

“一个无法回避的事实就是，osimertinib 已经通过了快速审批，并且表现出的毒性更低。因此我认为尚需更多数据”，小组成员之一，Mayo 诊所医学助理教授 Grzegorz S. Nowakowski 博士表示。

“目前已存在该领域其它方案所提供的风险-获益比。如果目前没有针对 T790M 阳性的 NSCLC 患者的药物，可能投票时我会非常纠结”，NCI 胸腔及胃肠道肿瘤科相关研究医生 Arun Rajan 博士如是说。

小组中唯一投票，认为 FDA 应继续跟进审批程序，而不需要 TIGER-3 研究结果的专家是作为小组消费者代表的 Michele Orza 博士。他解释道：“我投赞成票时也感到十分勉强。只是我认为到2018/2019年（TIGER-3 研究的预计完成时间），需要等待的时间太久了。这不代表我会投票认为该药可以通过快速审批。目前有非常多的问题需要解决，并且我也没有信心认为完成了 TIGER-3 就能够回答所有小组认为应回答问题。但同时我所考虑的是，在这段期间可能会有患者能从该药获益。我们应当努力找出这类特定的患者群，并为这类患者提供快速审批。”

草船借箭 · 发表于 2016-7-4 20:19:26

重磅】ELCC最新随访结果：肺癌新药Tagriss（AZD9291）无进展生存期长达19.3个月
https://www.liangyihui.net/doc/d ... mp;isappinstalled=1
2016-04-15 02:31:00

在4月14日召开的2016年欧洲肺癌大会（ELCC）上，阿斯利康又公布了osimertinib一线或二线治疗NSCLC患者的最新扩展随访数据，进一步证实了osimertinib此前在AURA项目中已观察到的疗效和安全性。
FDA在去年11月13日以加速批准的方式提前3个月批准了阿斯利康的Tagrisso（osimertinib，奥希替尼），用于二线治疗携带EGFR T790M突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。FDA的批准依据是AURA项目中两项II期研究的结果，显示Tagrisso对接受EGFR抑制剂治疗后疾病恶化NSCLC患者的客观应答率（ORR）分别为57%和61%。

所谓加速批准是FDA基于可预测药物临床获益（比如延长总生存期）的替代终点来批准药物上市。在加速批准情况下，制药企业在药品上市后需要继续进行确证性临床研究，进一步评估药品的临床获益情况。加速批准可以缩短药品上市时间，让患者更早获得更具希望的治疗药物。

目前约30%~40%的亚洲NSCLC患者在确诊时携带EGFR突变，高达2/3的患者在接受现有EGFR抑制剂治疗后会发生耐药，后续治疗选择非常有限。T790M突变与50%~60%的EGFR抑制剂耐药有关，Tagrisso正是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物，预计年销售峰值可达30亿美元。

在4月14日召开的2016年欧洲肺癌大会（ELCC）上，阿斯利康又公布了osimertinib一线或二线治疗NSCLC患者的最新扩展随访数据，进一步证实了osimertinib此前在AURA项目中已观察到的疗效和安全性。

在AURA I期研究中，60例EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者接受了osimertinib 80和160mg一线治疗。最新随访数据显示ORR为77%，无进展生存期（PFS）为19.3个月；其中55%的患者在18个月内没有进展。至数据统计截止时，中位缓解持续时间尚不可计算，其中53%的患者在18个月内维持缓解。

上述60例一线治疗患者中，5例患者在诊断时即确定携带T790M突变。这5例患者都显示了持续缓解。最常见的3级以上不良事件包括皮疹（2%），腹泻（3%）以及甲沟炎（3%）。所有3级及以上不良事件均发生在160mg剂量组。

在AURA II期研究中，411例EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者使用osimertinib 80mg进行二线治疗。最新随访结果显示，PFS为11个月，ORR为66%，中位缓解持续时间为12.5个月。3级以上治疗相关不良事件包括皮疹（<1%），腹泻（<1%），皮肤干燥（0%），甲沟炎（0%）。有12名患者出现间质性肺病（3级及以上为2%），有1例患者出现高血糖症，有14例患者出现QT间期延长。

阿斯利康全球药物开发部临床肿瘤副总裁Klaus Edvardsen表示：“在osimertinib作为EGFR突变阳性非小细胞肺癌一线治疗的I期研究中，我们看到一致且持续的缓解结果。大部分病例都显示，缓解至少持续了18个月，其中包括一组在诊断时即检测出T790M突变的患者。目前正在进行的FLAURA III期试验将会进一步考察osimertinib 80mg作为一线疗法的潜力。”

草船借箭 · 发表于 2016-7-4 20:46:53

本帖最后由草船借箭于 2016-7-4 20:48 编辑

Osimertinib在软脑膜（LM）转移的NSCLC患者中的活性：I期研究BLOOM结果更新

第一作者：James Chih-Hsin Yang, National Taiwan University Hospital andNational Taiwan University Cancer Center, Taipei, Taiwan

背景：LM转移是NSCLC疾病进展的一种严重类型，预后不良。Osimertinib（AZD9291）是口服强力不可逆EGFR-TKI，对活化（EGFRm）和T790M耐药突变具有选择性。我们汇报具有LM疾病的EGFRm NSCLC患者的I期BLOOM研究（NCT02228369）的更新数据。

方法：纳入具有EGFRm在前线EGFR-TKI治疗进展后，脑脊液（CSF）细胞学阳性证实LM转移的进展期NSCLC患者。Osimertinib 160 mg Qd治疗。根据CSF细胞学，颅内（IC）影像，神经检查等评估疗效。使用微滴式数字PCR检测CSF的EGFRm DNA。

结果：截止2015年12月30日，20名患者服药。其中7名服药≤3周。最长治疗持续时间为37周。12名达到12周IC影像评估者，7名具有影像学改善，2名SD，3名未评估（NE）。12名达到12周神经学评估的患者，7名有症状者中，3名改善，1名无变化，3名仍然无症状。9名具有治疗前和治疗第2周期第1天时间点CSF样本者，8名具有EGFRm DNA拷贝数降低，5名患者具有＞50%的降低，维持超过4个月。5名患者退出试验。5名剂量中断，2名减量至80 mg。最常见治疗相关AEs为皮肤反应（n=15）和腹泻（n=8）。1名患者发生3级中性粒细胞减少症（3天剂量中断后恢复至2级，重新开始80 mg）。

结论：160 mg Qd的Osimertinib在多线治疗的LM转移EGFR突变NSCLC患者中的初步安全性和活性结果令人振奋。

临床试验信息：NCT02228369

Abstract 9003 Oral AbstractSession, Mon, 9:45 AM-12:45 PM

AZD3759，一个CNS穿透EGFR抑制剂，治疗脑转移（BM）和脑膜转移（LM）NSCLC的I期研究9 Y, S1 T- u: c p

第一作者：Myung-Ju Ahn, Division of Hematology and Oncology, Department ofMedicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine,Seoul, South Korea

背景：AZD3759是第一个为有效透过血脑屏障治疗中枢神经系统（CNS）转移而设计的EGFR抑制剂。我们汇报I期开放标签多中心AZD3759治疗进展期EGFRm+ NSCLC患者的安全性，药代动力学（PK），有效性和生物标志物的数据。

方法：纳入EGFRm+至少一线EGFR TKI治疗和一线化疗进展后的NSCLC患者。首要目标是安全性和耐受性，次要目标包括但不限于PK和抗肿瘤活力。设5个剂量组（从50 mg bid到500 mg bid），每组里至少2个BM，1个LM。

结果：截止2015年12月30日，29名患者入组，21名具有可测量BM，5名具有LM，3名具有不可测量/无BM & LM。17/29名进行过脑放疗。AZD3759剂量升至300 mg bid时耐受性良好，治疗最长持续时间＞40周。最常见AEs包括皮疹（一共45%，17%≥3级）和腹泻（一共59%，3%≥3级）。在剂量≥100和200 mg bid时，游离血浆谷浓度和CSF暴露分别高于pEGFR IC50和IC90。在20名具有RECIST可测量BM的患者中，8名脑部肿瘤缩小，3名具有确认的PR，3名未确认的PR。5名LM患者，3/4在一周治疗后CSF肿瘤细胞具有＞50%的pEGFR抑制，4/5LM患者CSF中具有＞50%的肿瘤细胞数量降低。1名300 mg bid的LM患者CSF肿瘤细胞消失，脑MRI和CNS症状改善。

结论：AZD3759耐受性良好，可达到充分的CNS浓度，在剂量爬坡阶段具有良好的抗肿瘤活性。II期研究已经开始。会议上将公布更新的临床数据。

临床试验信息：NCT02228369

草船借箭 · 发表于 2016-7-4 21:17:25

Tagrisso（Osimertinib，AZD9291）耐药对策

2016-06-30 老马希望树
第一代EGFR TKI易瑞沙、特罗凯和凯美纳，第二代EGFR TKI阿法替尼的主要耐药机制均是T790M突变，见表1，AZD9291正是针对T790M突变设计的第三代EGFRTKI，无进展生存期9个月，总有效率61%，然而AZD9291的耐药同样不可避免。
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1 AZD9291耐药机制
AZD9291获得性耐药突变的机制包括：EGFR C797S突变，FGFR1扩增，HER2扩增，cMet扩增或MAPK旁路途径激活，组织学转变（部分转成小细胞肺癌），或复合其它基因突变。
1.1 EGFR C797S突变
AZD9291与半胱氨酸C797在ATP结合位点形成共价键，C797S突变影响了共价键的结合，类似BTK抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）的耐药机制。一项针对15名AZD9291耐药患者的研究发现，共有6名患者获得C797S突变（40%），均同时具有EGFR Del19+T790M。另一项针对67名AZD9291耐药患者的研究发现，共有15名患者获得C797S突变（22%），均同时具有EGFR +T790M，C797S突变在EGFR 19突变的患者中比例比EGFR 21突变的患者中高的多（30%比8%）。
体外实验发现，C797S突变分三种情况，见图1。如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上，即反式模式，则可以使用一代和三代药物联合使用方式。但如果T790M和C797S突变在同一个染色体上，也就是顺式模式，则对所有EGFR TKI耐药。还有一种情况是19外显子缺失的情况下，直接出现了C797S，那么这个情况也可以继续使用第一代抑制剂。
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WZ4002等不可逆EGFR TKI的耐药研究发现CDK4/6抑制剂或PKC412可以对付T790M+C797S，但所需剂量很大，在人体中不可行。而今年自然杂志刊登的第四代EGFRTKI EAI045与爱必妥联合方案在体外实验显示有效，但实际效果需要经临床试验验证。
1.2 HER2扩增
该类比例约10%，多数为EGFR突变伴随HER2扩增、T790M缺失，也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M，转移病灶HER2扩增、T790M缺失。
1.3 cMet扩增
该类比例约10-15%，多数为EGFR突变伴随cMet扩增、T790M缺失，也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M，转移病灶cMet扩增、T790M缺失。1.4 SCLC该类该比例约2%，可联用依托泊苷（Etoposide，VP16）口服化疗药。1.5  MAPK旁路途径激活该类比例未知，阿斯利康推荐的解决方案是联合Mek抑制剂司美替尼，临床结果显示疗效不错。1.6  其它基因突变AZD9291临床组继发耐药患者中各发现一名FGFR1扩增，Kras突变，和Braf突变。
1.7  L844V和L718Q突变
体外实验中还发现了EGFR L844V和L718Q耐药突变，但尚未在实际患者中发现，该二种突变对阿法替尼敏感。
2 解决方案
目前各国NSCLC治疗指南并没有给出AZD9291耐药后的治疗方案，图2所示方案和表2联合用药剂量表并无循证医学证据，仅供病友们讨论，请切勿模仿套用。
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草船借箭 · 发表于 2016-7-4 21:23:00

本帖最后由草船借箭于 2016-7-4 21:26 编辑

兵马未动，粮草先行：AZD9291的耐药机制在何方？

肿瘤资讯 2015-10-25 11:15:00
超过1/3的亚裔非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在经典的EGFR基因突变，多个临床试验表明，第一代可逆性的的EGFR-TKIs可以显著地延长伴有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。但这些患者几乎都在1年内发生耐药。新一代TKI AZD9291的耐药同样不可避免。目前，AZD9291的耐药机制仍知之甚少。为此，来自首尔国立大学的Dae Seog Heo教授在AZD9291耐药后的再活检标本中研究了其耐药机制

背景：表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶区基因突变可导致EGFR下游信号通路（包括MARK，PI3K/AKT，JAK/STAT等）的持续活化而促进肿瘤细胞的增殖。超过1/3的亚裔非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在经典的EGFR基因突变，即19号外显子缺失及21号外显子L858R突变[1]。多个临床试验表明，第一代可逆性的的EGFR-TKIs可以显著地延长伴有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。但这些患者几乎都在1年内发生耐药。研究发现，大约50%的第一代EGFR-TKIs耐药是由于EGFR基因20号外显子出现T790M突变。针对这种耐药机制，新一代、突变选择性、不可逆的EGFR-TKIs（包括AZD9291、CO1686等应运而生并显示出可喜的疗效 [2],[3]。然而AZD9291的耐药同样不可避免。目前，AZD9291的耐药机制仍知之甚少。为此，来自首尔国立大学的Dae Seog Heo教授在AZD9291耐药后的再活检标本中研究了其耐药机制 [4]。

方法：4个对第一代EGFR-TKIs耐药的患者被证实同时存在19号外显子缺失和T790M突变并参加了一项AZD9291的一期临床试验（NCT01802632，20-80mg/d）。AZD9291耐药后，患者接受再活检。其耐药后的标本用于研究EGFR基因状态变化、旁路激活以及组织学转变。

结果：4个患者的最佳疗效均为部分反应（中位反应时间9个月，[范围，9-11月]）并最终出现AZD9291耐药。3个患者的耐药肿瘤组织中EGFRT790M突变克隆较耐药前明显下降（<1% vs. 12%-36%）：1个患者出现EGFRLREAT747del/T790M双突变克隆消失，2个患者伴随有NSCLC向小细胞肺癌转变和局部FGFR1扩增。第4个患者的耐药肿瘤中EGFR19del/T790M双突变仍然存在，但出现EGFR配体的过表达。

结论：AZD9291继发耐药的机制可能包括EGFRT790M突变克隆消失伴随旁路激活；肿瘤细胞的组织学转变和EGFR配体依赖的活化。

小编点评：晚期NSCLC的治疗是精准医疗的范例。10余年前，IPASS研究揭开了晚期NSCLC靶向治疗的序幕。如果把恶性肿瘤比喻成敌人，那么驱动基因犹如敌方粮草。“兵马未动，粮草先行”，断敌“粮草”，就可以扼杀肿瘤。近十年来，我们对NSCLC这个敌人的“粮草”来源研究得越来越清楚（图1），也成功地开发出了断其粮草的武器。但我们的敌人同样非常狡猾，在遭受第一轮“断粮草”的打击后，进化出新的“粮草”来源，发起新一轮的攻势（图2）。可以说，与肿瘤的战争旷日持久，制敌之道在于及时找到其粮草来源。如今，相同的故事又发生在第三代EGFR-TKI这个头上顶着光环的明星小分子身上。当我们还沉浸在第三代EGFR-TKI成功克服第一代EGFR-TKI耐药的喜庆中时，第三代EGFR-TKI的继发耐药已悄然来临。前期一些体外试验发现，第三代EGFR-TKI的耐药机制可能包括MAPK1扩增[5]、继发EGFR C797S突变[6]和RAS信号通路激活[7]。在本研究中，研究者通过分析AZD9291耐药标本的遗传学改变和病理学改变，发现了其潜在的耐药机制。可以看出AZD9291的耐药也不是很新鲜的手段，无非是旁路激活、组织学转变或依赖于EGFR配体的活化。了解这些耐药机制有助于开发特异性的治疗手段。可以看出，在靶向治疗的时代，及时发现“敌方粮草来源”是最关键的一步。而再活检或动态活检及新一代测序技术无疑是获取敌方粮草情报的关键手段吧。

图1. 非小细胞肺癌（肺腺癌）的驱动基因示意图。

图2. 第一代EGFR-TKI的耐药机制模式图。

参考文献

[1]. Hong S, et al. A large-scale cross-sectional study of ALK rearrangements and EGFR mutations in non-small-cell lung cancer in Chinese Han population. Sci Rep. 2014 Dec 1;4:7268. doi: 10.1038/srep07268.

[2]. Jänne PA, et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer.

[3]. Sequist LV, et al. Rociletinib in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1700-9. doi: 10.1056/NEJMoa1413654.

[4]. Kim TM, et al. Mechanisms of Acquired Resistance to AZD9291, a Mutation-Selective, Irreversible EGFR Inhibitor. J Thorac Oncol. 2015 Oct 15. [Epub ahead of print]

[5]. Ercan D, et al. Reactivation of ERK signaling causes resistance to EGFR kinase inhibitors. Cancer Discov. 2012 Oct;2(10):934-47. doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0103.

[6]. Thress KS, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M. Nat Med. 2015 Jun;21(6):560-2. doi: 10.1038/nm.3854.

[7]. Eberlein CA, et al. Acquired Resistance to the Mutant-Selective EGFR Inhibitor AZD9291 Is Associated with Increased Dependence on RAS Signaling in Preclinical Models. Cancer Res. 2015 Jun 15;75(12):2489-500. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3167.
https://www.liangyihui.net/doc/d ... mp;isappinstalled=1