PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120, @ y: d; K* ?4 r/ n! Z4 g/ F v5 s
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
# g, c/ ]8 i3 @2 ?1.简介' Q/ V# d$ n7 K
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
I7 J& |& c+ n) s5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
k6 b- d0 W% t( C6 j中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺0 z, y/ k- K( S; F
分子量:410.40 Z; `1 c% S; `# P( g
研发药厂:诺华制药,Novartis' q- g3 s: D* F4 D* I" A
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9% t, b- `: }7 Z# f# _( m
临床药:游离碱=1.1:15 i- \# [9 h2 I Y; n
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
6 o7 e4 B2 ~- b) L4 g7 V肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.5 [7 H+ O# `( Z/ w1 h/ X
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
$ B4 A8 _1 t# V2. 剂量和给药方法- n$ F9 X ]" @
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
& d' V1 M: ^9 \0 y' x8 t2 ~每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。' ?2 l+ J6 g% i2 f% b5 m0 B
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
. ~' J6 z3 ~3 U( s7 A1 Z/ S肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
6 O" ?, d9 ?( B3 a- a( z肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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3 副作用和处理方法: ]2 |7 N" X* }2 j% X# E
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
% g3 n" ~2 Z/ [+ d& I4 x100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。9 c- y8 Q/ C: I3 C/ |. E
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。' q M# \8 Y6 | u- ~
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
/ |1 I0 k+ a4 X- ?/ f5 T- x(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
+ [; w( |1 K4 Z6 }+ A(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。& b* F7 [% x. T
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。3 V, O9 L" E1 ^% `6 L5 W! P
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+ L: e z: p* U8 ]1 L0 P5 r& [
/ A- M% U9 I8 }- _注:易蒙停的使用
; T. V. j8 h* k易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
- [- p7 L/ O4 [# D' G* Y2 F8 i" j) }若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。, e5 d! i1 v& g. v
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。" O8 i3 d8 _# f9 D1 ~+ L. j
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
: V) {% i0 b, }+ a) i) |% A其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。& ~7 O; Q. D4 c, u2 |8 o2 P# }
5 o/ [# ]# F# e1 Y; ^4 h: ?+ A y+ L(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
6 \1 n$ S0 F) N$ A' b6 K(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。! G4 ~2 \; F7 v% ^0 j# x+ v; F: x
(6)无食欲以及处理
( z" i1 U, p2 E H5 b少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
- D7 D, e9 R/ o四磨汤口服液1 z/ h/ e' ~9 ?( h+ L$ G/ u
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
# @! u9 |$ @0 y地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。3 L' z& e1 l5 Q* q
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
: {# z7 ~* Q y }' H(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。3 C4 S0 s: h7 z- d; s( n6 H
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。+ M" B3 t) R2 ?3 @! Y- t& n
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
* ~: Q' c6 }8 W% s1 f心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
. p9 a* o2 H+ [/ [" e药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
8 `2 `" I* ^/ V% U( e4.相关临床实验
1 j( h$ n3 U4 r! v5 U( y' s(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
0 O* ]2 I; D2 [/ Phttp://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296$ _8 g# x9 H: J0 x0 y' X8 W3 Z
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7 ]& |6 U' l% ^. P4 H5 U) _背景:8 Y: A8 D" m3 J1 ~5 f3 J# N
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
$ B, }/ w3 d& @, w# K8 W方法:2 d8 f; B9 e4 |0 O# a/ k& j& z
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
( W: Y5 |* e- u/ E( s小组结果:4 _" x8 \4 z) G. r- C/ I4 w! x
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。! k% ^) k# r! `2 ~, ^" o% ]
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
; z! }' U* \" I9 HB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
n5 M' J7 B) g0 H9 t, S7 w- A8 i结论:
$ `! a8 C3 z+ L5 a, _% F联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702965 l: z: i% ^9 }. i
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors% h9 U/ {# D3 R& D
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full) c9 T v. J$ |" f7 z+ d
& d8 |, c! ]2 I0 d8 o8 A& d一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
) ]# j7 G# m" [, x(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer- v. e/ i! X4 w% T" m+ I
http://clinicaltrials.gov/show/NCT012974915 K9 a+ H1 L) H8 g2 n: G
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(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib; z3 W2 U1 o+ x$ h: R
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
8 T/ g3 x7 K [$ [# p# B: N
# a. ], p7 ?: V7 s* N) l& N! }& j5.病人身体要求 i+ C# ~# S9 {9 V2 }( n
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
' E# h! j p7 x) b: a* L* _- R(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。) Q$ D$ x: \7 N9 G( [! Z3 R/ q
(3)血小板≥100,000/μL。, h* @5 ^+ o% b( ?
(4)血红蛋白≥9克/升。
1 {2 s% @8 v# N' f4 E6 p% m z( m(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。6 V/ Q) u, O0 s: D* V
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
5 Q2 \2 l* v; I0 }(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。# U' f! P( D& r
(8)能够正常吞咽药物。5 \0 @' C! c( J# a1 Y! F6 `# [3 R
6.适应对象( z! L) j1 Z; H* J$ o# K) G
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
6 M* q' B4 B* W* p/ L一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
! {# I0 d2 f. E2 \% JCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.3 C3 Q8 _* W$ ?- F0 z* L4 \+ c3 z( L
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352318 ` E |4 X; ~7 X) }; H
5 S7 T4 i! j9 A* k2 ]
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
7 t) y4 c% K, t% l(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma x8 Z$ z5 U! e/ K" x
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
; X Z' |) D/ h* k# D/ T" M一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
# e/ ]+ y0 N* ^- A( ~3 L该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
/ h- b4 F0 ?4 Q# t: | e& sPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients7 l" I& z, H3 f1 J- z4 i% i1 f
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
( ~. Y% F6 R |5 l. i6 _3 y$ f7 W* t. }2 v% L( X
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
' M2 Q2 r* w& d5 i(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。. X+ n0 Y! t$ q8 B* |
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
" R- T0 e2 q, TTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
9 A0 e- S* t& K; z% Zhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474$ ]# r+ b: X* a' J6 F
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/. j; I* g" ~ q j& [+ a5 X6 [6 W
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。$ I" v. M# v) C; D1 q
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |