PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
% h0 c h! K6 p' F3 {8 q% rPI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明$ _' l7 m. [' T2 @
1.简介* G7 `$ |, `# A
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib7 z8 u1 `( F: t9 P
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
. E& T. H0 {" R7 b( {9 _# `0 s" E中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
1 X1 b' G2 X9 s& S# a分子量:410.4; b2 C1 u. y' o) v
研发药厂:诺华制药,Novartis- x* l. t4 L A5 Z! C
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9$ {! `7 I; Y. {
临床药:游离碱=1.1:1# \+ }2 _- ]1 G! h( \
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。0 Z* S7 m* N; J4 L
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 9 H# Z: ^9 w+ \
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.! N; x* X9 p5 [& R& d' n
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888139 e R* N! q+ D' ~& k+ x% \: A( H
2. 剂量和给药方法
/ {0 o' T/ Q8 m# {BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。- K+ o: b0 [( S
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
1 J, [. p0 L/ E: J, r肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
4 k. t9 y# F$ D肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 + o% K* a: R4 [: K/ S
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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% p% d" N7 B, s4 ?3 o* t6 C3 副作用和处理方法4 Q3 K1 z, N' v! d- D7 x
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。$ T' |4 L4 F7 ?! O6 {% D
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。% V- Q# D& P4 f; F# Z
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。8 Q6 T( d/ p9 [( F7 A
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。2 i# Q- y( P* }5 u2 t
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。 k- @8 E, J& N1 k5 l% O
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。6 q: x' I# X. S; e m6 Q* `* e# ~
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
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0 x+ C3 J' O% ]% U******************************************************************** r5 x# \: z: U$ K9 ^; F( ^# d
9 O! k5 E$ H3 q# O5 b9 P注:易蒙停的使用
9 h1 n3 c8 E! p. Q易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
0 a) {4 Z( s6 k$ @% ^若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
6 c: V$ H5 C2 H避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
% |# g2 B+ p& s9 w, U# o& T注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。# W. j: c6 z1 K* t+ N: B' A
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
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4 @7 X$ A% T* s2 P- ?' E7 {(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。0 A' V; r& y9 N, H [
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。8 _8 E( b- H3 x+ o; X
(6)无食欲以及处理6 u. A- P' }* _5 g" h
少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。( O7 g: Y, }+ j: u
四磨汤口服液
% L9 k# ^' u! {2 I) r C9 V甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。: Y H+ {: @+ b7 o1 u$ \, K8 {
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。9 z0 X3 o+ `& \7 h8 V. C
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。, Z: T8 m* `+ L9 _1 {8 @
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。 |+ N$ E S" ~( O$ W
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
+ }% |. q3 K O/ T {( N$ `$ Q* K(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。8 c- t5 g/ N3 O6 Y
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。( [' W1 u. I; Q2 ]2 }& P
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。& C3 ^- f: k& r9 r4 f) r
4.相关临床实验/ G4 P* S1 U+ r7 `
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
+ w7 U: B, o& {! e: ~6 q& Nhttp://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296
, j" y$ B; H( A% N! v* O2 Y% ]/ l***************************************************************************
) L! ~! E h! l% Y7 W& L, p
# N: c" Q3 n: F0 D" l背景:
: p* M0 v0 i* O$ V0 x9 q$ m克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.9 P8 i* M* Y1 Y, {. t
方法:' y6 i, c5 ]$ ]) q' S0 t; d$ ?% }
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。8 P, k# t& e4 N& @- c6 z1 c1 `' N
小组结果:4 B6 E% K% i! n8 o9 v/ q; V8 n
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。" _4 w7 P' B; J" I3 `! t7 I" s
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
3 Q/ v; e+ V: V* {" ^B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
5 G% I5 `1 B" f3 i结论:& B! K! ?, y8 m* q0 N; \- N
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
+ F8 l; z0 e7 H' ]- Y- I* I6 R: G(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors' A( b& h! i2 r. W& |! R
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
1 N; i1 w( ]$ V/ p# B
1 n* L0 o& h! T- @% O- t& r0 k' u% c7 t一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
( I3 O) {0 M/ T& n, k(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
. p3 ]' \ h; S0 P7 o5 Shttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
; A9 N: l+ b; o; U
4 G# i# w! K; G2 ?0 n(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
& y6 D: U9 ]9 s. A/ U5 uhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
0 {3 Y2 |- l6 }7 |& b8 X6 k- b4 Q3 a, _( @8 }- ~9 e
5.病人身体要求
8 Z h! `7 A3 L0 L(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。3 M* K" p7 c( x: n! H; b0 V- a
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。' B( ]7 F+ q R, E
(3)血小板≥100,000/μL。5 A9 x& Q6 c0 m5 t1 K
(4)血红蛋白≥9克/升。
% B- B. M2 X. X% m8 O! r% d(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
& h# u# M- A# k! }1 Q* ?( D8 L) @' H! ~(6)电解质水平(钾、镁等)正常。. W4 m/ g0 h( u2 K
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。6 K, e; o: R( c& G
(8)能够正常吞咽药物。0 k5 R0 d* R& o% E3 k- o( r
6.适应对象
( Y+ ?9 b# L s) z: ~; C8 a(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。4 E Y, {3 ?7 u9 ]
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。! H. X" j4 A1 T
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.7 y5 E* E6 I; |* w
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
/ N* ~) O' o, Y3 ^: c [! l2 J& H& b x, h) N
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。4 S+ A6 d0 x& p' X; u# Q
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
. A: G4 ^7 T1 }8 fhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
# t, G# J4 m6 g9 q2 y& C5 Z6 L一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
8 N2 Z+ G7 l# C$ f; P# F! V该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。$ A# a4 n: B1 Z
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients& X) `, K- p" q, E
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
5 K$ n2 X1 `& g! |- C
0 _6 e$ G2 u( _9 o# l(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
4 P1 [$ z$ o6 M5 z(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。8 B, K, I' U: Q# R+ f; o
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。# H7 Z: i7 {* a5 D) g
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.& C! ~% g# {) t
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
; j5 |. J" f9 c: yhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/, Q" @. D( p8 W0 h' z5 U
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
# i/ R% ~' ^. t% q1 C P* s. n(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |