PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
4 s7 H/ ^3 }) i! U" xPI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
5 d z+ D2 s1 Z" o# z( i# @1.简介1 n( c2 a4 M$ a' ?; n$ O3 q4 t+ z
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib, e6 c" [4 @3 B
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 5 A5 R8 \3 P' W+ v% w
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
5 E' ^+ R) Q: X( f- h' F分子量:410.4
! ? p; R- F7 ]研发药厂:诺华制药,Novartis G ?' t) T+ Y8 @& Y( Z
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9* Q H! V* e" O- a6 l/ C2 o# F
临床药:游离碱=1.1:1& L5 ]# n0 {( P0 F* M6 U- F3 c
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
+ T7 V: c4 v8 O+ A1 o3 _2 z. _肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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4 @. k. X" a W. K; W/ _Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.& v; m, Z' o. N' n5 g* U
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
5 d* k6 R- [5 I$ A- E2 j2. 剂量和给药方法9 G- v: a3 v- q5 r! f4 { H
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
4 k$ C( _+ |0 S) [每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。4 h& T( Z9 z& w% S
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 1 g" `' P% n. M1 Y
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
$ j" G# B3 X7 V3 c肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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3 副作用和处理方法
* X& G' j; D3 OBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
1 {4 W7 `8 C. O4 A0 V9 I0 J# ^100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
* R0 y* U- B' C0 V2 N80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
" n" F: C2 `9 S5 d( Y50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。$ v$ w; Q+ X+ q2 H0 r* Y
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
# A h; a3 p4 H& s6 @1 k$ h$ t3 ?(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
9 s5 \ a# p: m(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
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注:易蒙停的使用0 S T0 i: u5 U% i- L. g; \
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
9 @$ }4 {; K0 ?- N若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。- e8 Q N; t* `% X( y0 ?
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。. ^. r( n" X' O/ \$ O! Y% z/ p
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。$ k2 l% D# k% T* y& B
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
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(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。$ F3 p+ r4 Y3 O9 K- k1 w# d
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
$ Z' m+ z {( k* H(6)无食欲以及处理# q! G+ D0 z( j* a- ~$ a! n
少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。5 R! W$ }7 \- w; J* w
四磨汤口服液0 g$ Q: P& w9 m+ U. a
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。 z7 |5 a0 [" a* a# {+ I0 P( `) K
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
* d9 K" y# z) G5 X乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
$ z: t& ^6 K- C6 a(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
/ d+ m6 o/ Z" x# L9 L/ q0 w(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。: _: @& d4 b$ t' j. y0 [8 E. ~% E
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。/ n9 a' a! e5 J5 P# N2 y
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。2 c! e" u7 j, b
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
: J' ~, W& W- W/ h/ Y& H7 G4.相关临床实验' {- M4 F( d! R
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
7 J- ]3 S4 D* b+ Nhttp://www.clinicaltrials.gov/show/NCT015702965 J( ?" p, P" B. Z& |' a# |* W
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5 Z4 c0 W8 T5 @# E; p1 O- \9 q' ?' c9 ?" y4 g4 [+ m
背景:
8 C& o5 x2 A' Y; N4 T克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.0 ]' i# i- T$ B! j
方法:
% h3 P# F" L2 l对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。/ U: o- p( k1 y! I
小组结果:
) \' B; t+ l( x- S" c0 a9 p/ O/ p2 c15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。% o3 Q5 }( [5 H0 o& c
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.6 g8 n& D: h3 H! P0 F- Y! v* j
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。, D: Y' m" Y- G2 W* ]3 l
结论:+ X( Q' J. |4 l; [ G: V6 M8 {: O. p
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
* w+ |% Y3 C& q* S* f(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
. [0 C* T( R# A v7 ]# whttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full5 \3 n: m8 ]& j- E8 r% Y" i
. F) k2 h) o# m% ^( H! v, ^
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
8 f5 x9 H8 u) ^* h(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
# H$ J6 ~; y# P4 l7 vhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
) ~1 {5 J& J5 m: ?7 S
3 u% t5 ]1 Z* h(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
k, B; r4 |& b/ Ghttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265' T( {8 ^1 V; ?2 I* t
% ~# s$ ]9 _5 n) s' j, r
5.病人身体要求
/ X1 c! y8 F9 [6 H( O. x7 R1 N* c; h0 p(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。7 d. n& Q0 ]0 o* F9 ]& n0 ^! u
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。2 r# ^6 m- `: q% S
(3)血小板≥100,000/μL。
% x o% {# q8 h9 P# V$ j- O(4)血红蛋白≥9克/升。
- }8 U% g# c, g0 P: X. p(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。 C4 e% T9 T( q# j
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。2 p1 ?, y6 K% u% V$ W
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。3 `: \( N2 {- S9 _
(8)能够正常吞咽药物。; l# p& C% F+ p0 [. [3 v
6.适应对象- `6 \) ?: G& O+ T) H. e
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。9 j; b# o4 u$ L6 k& {
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
* J3 i3 c% Z0 Z5 a# xCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
, k f) n @* @, @http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231: Z( n1 c4 ^8 J# c0 o
5 T2 t4 ?# b% k1 [' B
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。7 V/ M! ~4 J7 U& p! D. K
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma/ F! V: J; T$ A7 t, I
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614( o' d; c e9 `/ w6 F* m, } r
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%, P4 q; X/ B. \+ L
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
' Q* Z4 b8 P8 E) ~: \5 i1 Y) T; kPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients# Q+ Z1 p7 x4 r7 m, J: j8 _
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB9 V5 f6 x: M2 p( a6 i
2 y) |9 K) G \(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
; X, k; k; H& s: e(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。' G2 D. q0 X7 b; S' c
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。+ U- I$ Z1 w- m/ d0 u" e
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
9 a/ l' u5 s$ m) e1 x! P% O* y- Mhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474( }( }- {" {5 O: U
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
0 O0 k3 s/ I2 c(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
# ^8 O: h D, T* Y(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |