PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM1200 d. ~2 ]/ y' D2 P' n
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明( |$ y/ Y5 p2 z0 V
1.简介
2 B: @/ U ?' ^8 u( H$ H英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
' i; m& Z/ {) {8 W: t0 v) ^5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
1 A2 u) D+ e& X1 M6 h中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
' d: v( E8 X# h5 G2 C/ c分子量:410.40 H$ z" Y0 c3 V$ a) b( M
研发药厂:诺华制药,Novartis
! U& w- Q2 O8 Q! N& r+ s4 E临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
# A; j/ E+ b6 e临床药:游离碱=1.1:1* Q" R8 \3 a* j, ]: Y
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。" ]5 ~! R! V+ r) ~( y( p! [1 ~1 D# e
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
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& ]. z( p9 x& D, t' Q! d* |9 s
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.9 L ^; T2 V a9 f; ~; r
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888136 p8 n0 [! g* ?. @1 X
2. 剂量和给药方法5 j; r# c) F" j% A) L2 L- o
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
* }' u O! g$ j' R [每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
4 |/ s. V, T# q% l% g+ a" o2 S肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
* s8 z- Q- t: U5 a" W% L9 x肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 1 S1 _. P v( w2 ^' f- g
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 ) C# E8 c G. g
8 _. N7 A% E( k2 Y& |; F1 ~1 ?& c1 Z3 副作用和处理方法
9 L, l: C) F8 g& ^7 d* SBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。; H# i$ K$ c; j) J& @: O$ k
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
$ O/ F' Y5 y; z O80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
. G, ?( u. G8 w0 z9 O' j50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
* I0 a" `# s9 [5 b: ?" |(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
: y9 t' B# C t6 q. ]* j& a# n$ N(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
, D3 |' U$ z* |+ A% H" ]4 Y- n# r* v(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
* k% j% F# S) ?! }; U! q* B
* e D( E+ _- Y********************************************************************
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( f& h4 K: u* ]! E3 q& v注:易蒙停的使用
* c# v+ f2 T$ z' ?/ J* n* f% j易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
3 z) P0 v, ^$ Z9 x2 r0 P若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
# }8 X: t; g6 ?) r9 O2 H避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。- W+ ?8 I+ ]3 ^- W" R7 q& M
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
* I" m1 j* |8 O+ a& w/ f5 r其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
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(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。; F/ O+ {, [/ Y3 O# R
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
$ b+ w1 C0 N) o& U- V(6)无食欲以及处理
6 s* \; I b' _ K少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
; y* q% i3 N9 |/ G u/ K四磨汤口服液
6 `' [; q8 F9 }. R8 L5 f* E6 G4 m% C甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
; F/ {& a( j7 y- U3 F: M* f地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
. ^# I3 j M* O! L0 k6 ?乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
! s" o8 ]) i4 J, n6 j2 ~+ M8 z(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
. o$ w+ \, a3 U) j7 _. ~2 L(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。. L" f' ^' o9 g, i; R1 \$ [0 @" D
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
( L7 Y4 i% [1 U: d. k心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。+ L5 b) D* {/ k' u' |# F
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。- Y+ I; {! g- M6 @" ?
4.相关临床实验/ g0 V' r3 v$ t3 z9 G& D( V
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
+ M* |4 J7 f, h* c @+ P" Vhttp://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296
) a) h4 C. n" }, u4 M, E***************************************************************************% j1 T7 F, q1 A, e( U. W6 q
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背景:
! d+ N. o( d- c克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
& y( m! C9 A0 C/ i! R方法:3 e! N6 K; H) p+ E1 |
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
) W3 Y! Z8 v. J6 `小组结果:
9 z- m# O: I% x: { b# O1 U15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
1 P. E9 |: Q( A' p$ E最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.* P; [) _4 v4 G8 k& B1 h6 ^9 G$ q; j
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
5 Y* |) }( q+ \# }/ A3 N结论:5 A2 W; `/ `9 W
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
) B+ {5 B' ?4 d: r(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
) s# L& {; O9 U: _http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
2 E: C+ t5 M) E, p4 A% O! o% w
; {# M6 c5 _7 Y$ H4 B" x一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
2 N4 J; O" \1 U# N \8 R& {(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer7 t3 ^( x$ e* {/ R* E* i2 j8 g o
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491$ m% x7 v( g& Y& ?+ ?% Q: V
- p0 f4 @& k9 g# _ S( g# K0 v
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
, Z5 j8 R5 r4 W; P; t) p% K( Ihttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
, k9 b9 M/ Y7 U0 y- z$ }
3 X. G7 Q, ?& z, S6 H( I5.病人身体要求
- U3 o4 R- T, g* ^& ](1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。$ U) Z) o5 ]5 n: \
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
3 `4 _) @: d8 c5 b6 E(3)血小板≥100,000/μL。
. r/ w u0 S0 b4 ]7 R0 z0 I(4)血红蛋白≥9克/升。- f& o; l3 a5 Z2 h4 W
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
' V- t) \+ Z' c(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
$ h# q3 y8 ^5 Q# R s& E, a; m(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
; X* I( c: J0 M0 N" U(8)能够正常吞咽药物。
. Y6 }: M6 V5 V5 ?6.适应对象
% K$ Z. u m6 I- @+ H7 Q* C(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
8 S8 C* W) c/ |- e. O3 y一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。; }9 w8 w' u. [* u4 ^& j
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
8 p" E5 e S* N7 l: F" I Bhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
: ^7 m1 C4 o F0 B" l
$ F0 N9 R% e& [( |3 f `7 }, A; H一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。3 o4 C, ^) H' d( g
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
9 n. z" c0 }! ^- y7 M8 Ghttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56141 R/ b( q6 L# f. `4 I
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,' {% S% b0 D' [& S! @/ S
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
' f+ K5 [7 l \PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients: G) [& U3 N* w5 S
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB, S$ _0 P* W, R& P
# M) U7 l, r6 a- `0 _' [
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
. T P7 s: N& t P(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。, q; h0 v$ C% `* r' `3 U
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。6 }1 w9 j) s& B$ w+ l
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.2 s5 P- \) ?9 |- p# b. u* i' h" ?' [. G
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474: i2 J5 b H6 r& ~5 u
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/# u& h" a; m& Y, f1 O
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。! s+ [& Y* {5 U$ e% \6 e. f
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |