PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM1208 x$ V2 l0 m. R0 t
PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
- e C% [/ m6 v3 i v1.简介) b: ^6 y9 [9 {2 k
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
" x% K$ Q! E4 k! I1 B6 K5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 8 @1 C' [& X& i' T7 J* t8 ~% Z* y
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
) N% B! R3 o. [: M k: W分子量:410.4' j% `- Y+ h3 Q; t$ ?) ?
研发药厂:诺华制药,Novartis
9 N# L p7 |& j9 k临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9' ^3 y9 B1 u9 q$ W2 B: |
临床药:游离碱=1.1:1
) ~7 c2 y3 f% z" r9 E0 l: n! a$ qPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
, J. _2 U! |4 i7 w% E9 U) V! s肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
C* x/ n) A/ H0 s
9 M% Y1 B% r& r+ \( E4 o+ j9 q- D$ e+ hIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.6 ~( h/ a6 P" `
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
/ N% E# ]! s8 _2. 剂量和给药方法. k3 b7 P, B, W' U7 W7 W
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
4 G. B- s8 S) _ ?$ q+ R& R" T1 z每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。/ g; {1 ~% q0 @% V; x: V: q
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 6 r3 T3 v: N5 U2 V6 e% J; b
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 ) u7 i& {4 T% x# H( V" w' N9 p8 u
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 2 q6 t% M+ J$ a/ x) v5 ^/ I
: g/ G) G( s4 r- u, r: p6 e3 副作用和处理方法
8 g2 E X7 Y$ P9 C$ CBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
$ Q) P# R: [! G' ?: o& X100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
7 m+ j. V$ D. ^# d& r/ ?1 z80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。8 `$ C; D8 O3 h( W8 x
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
3 A4 c" m& L5 @2 b2 w9 Y8 Q& d(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
! a- }1 Z2 ]5 u(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
% A9 d) E6 U; e2 o) [(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。9 P& D! \$ M: l! N
) g; |! A& @% q********************************************************************
" g0 u/ L) d3 ?" t5 `2 n. ~9 E. _2 a, n; F6 v* L" `# B
注:易蒙停的使用
M3 S1 ?8 n" w( a% J易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
6 Y4 `- R6 C$ O7 M若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
- g3 Q; I: Y$ T) t避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
& J; i$ R7 N7 X* ^& X注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
3 a( X I) p. K$ f9 _其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。) w" K( _) P" D
2 V( F/ E% J& a r(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。2 k0 a$ L# u% ]7 m; X ~
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。" e0 Y& ?9 q: a9 d: v) o
(6)无食欲以及处理
# ^7 A8 h! i# B1 j" ~! }. ^少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。4 q; ? K) R1 y, w, J; W- t+ C2 d4 D
四磨汤口服液2 R4 A7 c c: T# ~
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
4 }8 E" w6 G& |地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
# c7 m2 l7 ]" R z1 _" r3 Q* K# h" u乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
$ P6 W* N0 Z0 v(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。 O3 `9 R& H& f! J K
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。 \* S' t) m" h, t6 b3 }% B( u/ N( O1 |; g
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。2 G8 w0 L2 |; |6 f, C7 p! j
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。5 u& W1 C2 K; S3 s/ n( g& o: Z; S
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
( B- g8 K! g/ L- ]( s2 o4.相关临床实验
' K+ {9 w* T8 k' {8 ~ v7 k7 Y(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR
7 T6 h- @$ ^8 ]2 w2 ^http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296
/ r! @$ U5 u3 s9 D6 B***************************************************************************
! O' \3 m: ^8 p- i% C6 i- K; H( _, L* A! |
背景:* d5 o3 L$ f/ Q0 _# K
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
1 ^' g9 c7 f" s( i方法:
# L, _; V% J) S4 m8 d. A# I对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。" z$ Y3 W+ W! [: O! A& k# z
小组结果:
4 S# {9 j# a W3 O. V& K/ R7 F) [15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
5 a0 m! v4 d( m) ~8 |6 }4 h: A最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
; k) A0 U& ^! S' m/ O4 i8 R% VB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。0 _% v* o( ~! K7 _/ ?6 q q
结论:8 p" C8 {# u7 b8 ^& V& i# O2 I
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296$ {6 L5 Y7 G; e3 J* [8 S- X5 [
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors8 B6 u, ^, P7 g: z6 w5 N2 H$ q* W1 `) e% }
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
C8 ~& c9 v4 L$ X- b+ M$ O/ R/ k* a& s+ e+ e% L3 j: B6 L0 i% L
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
( j) p0 N6 l6 w! @(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer( U6 m' V) `& z% U4 }. }9 U
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491. ?' {' f ?+ M) g O
& g. q' L2 M+ l4 F
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib6 A- V2 c3 F/ | o" Y5 ~
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265" q8 p: q8 u3 z+ W' i2 b
" O3 A; t. S& A& ^4 ~3 l5.病人身体要求
9 x) A- r5 k( ]- U% ^(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
- Q m& }- u2 d* I$ ? }9 ]" q(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。! m) E1 v+ h4 ^2 A
(3)血小板≥100,000/μL。
8 r' G0 B7 d7 x(4)血红蛋白≥9克/升。
4 b1 ^0 f+ x* Q/ z4 u% X, J(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
0 w2 [4 w- }* e* F(6)电解质水平(钾、镁等)正常。9 G9 l7 L, S' `6 C, ~( m
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。( L2 D! I& C6 x2 U* p
(8)能够正常吞咽药物。9 c! X" g9 q* U( v, X! c u1 L6 X
6.适应对象$ }/ [! {7 @/ T$ I
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。+ Q3 U; U2 q$ w y
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
# [' S8 \5 d1 H6 O0 f& ]' T: KCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
; Q4 f0 S0 i9 R n) t+ Rhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
8 U& L/ t- }5 [$ P; l8 F% i1 x+ ]$ v+ r0 L: ^& Q0 j4 q
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。2 o% p4 a) f: R* B& R& }4 o
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
0 O8 B- @' S( V# o! `http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56145 p+ L, w* Q6 H4 A9 P: V
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,. _3 f5 K9 c6 c: v3 J
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
) {* Z+ Q- A* }) B. }PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients. [+ Q/ K+ l0 T/ k* h; b
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
2 B, q3 v6 _! A5 `- |
$ f+ y" s" m _1 o& g(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。1 Z7 D5 Q f3 ?8 |# S; {" U: `* ?
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
$ ]6 z d: k( T7 BEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
4 Z, x/ I3 e* ETransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.* f; u V- L7 G# F
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474" f# _. I6 ~% {3 l
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
; Q( ~/ E2 C7 T% e- l(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。$ B: p) t& Z( H* u! E) y7 W
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |