谁来终结癌症？（最新科技报道）

               《研究开发出新型RNAi传递系统》



2 a$ o  m; C# Y1 w- e0 q( s6 xRNA干扰（RNA interference，RNAi）是指通过反义RNA与正链RNA形成双链RNA特异性抑制靶基因的转录后表达的现象，它通过人为地引入与内源性靶基因具有相同序列的双链RNA，诱导内源靶基因的mRNA降解，改变染色质的结构，达到关闭相应序列基因表达或使其沉默的目的。
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RNA干扰（RNAi）技术的出现让科学家们掌握了一种人为控制基因表达的手段，也因此RNAi发现者获得了2006年诺奖。这一技术改变了许多领域研究的面貌，癌症疾病的研究就是其中之一。在过去的10年里，科学家们一直致力于利用RNAi技术开展靶向癌症治疗研究。然而，长期以来面临的一个重大挑战就是：缺乏一种有效传递RNA的系统。

大多数时候，短干扰RNA(siRNA)——一种在RNAi通道中的起中心作用的小RNA分子——会被机体内防御RNA病毒感染的酶快速降解。
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“尝试设计出能够导入siRNA的传送系统无异于一场战斗，尤其是我们希望其能靶向身体的特定部位，”麻省理工学院工程学教授Paula Hammond说。
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现在Hammond和她的同事们开发出了一种新型的传递系统，利用这一系统可将RNA紧密装入到微球体中，保护这些RNA在到达目的地之前都不会被降解。研究人员证实新系统敲除特异基因表达的效力与当前常用的传递方法相当，所需要的微粒量却小得多。研究人员在2月26日的《自然—材料学》（Nature Materials）杂志上详细地描述了这一系统。
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Hammond说：“这一系统不仅为治疗癌症提供了新途径，而且还适用于由‘异常基因’导致的其他慢性疾病。RNAi为治疗包括癌症、神经性障碍和免疫疾病等在内多种疾病带来了巨大的希望。”

$ u& Q1 l5 E. I; e1 W长期以来，科学家们都致力于开发多种途径，希望能人为重现RNAi靶向特异基因这一过程。其中一种方法就是将siRNA装入到由脂质或无机材料构成的纳米颗粒中。尽管取得了一些成功，然而其中一个重大的障碍就是无法紧密压缩这些短链RNA，因此很难将大量的siRNA装载到那些载体上。

+ y, g* Z2 H: S$ f为了解决这一难题，Hammond研究小组采用了一种称为滚环转录的RNA合成新技术，合成出了一条由21个核苷酸重复串联形成的极长链RNA。RNA长链合成的过程中，可以同时折叠，自组装到微小的、紧密的球体中。多达50万拷贝的RNA序列可以被压缩到直径仅为2微米的球体里。在球体组装完成后，研究人员再在其表面包裹一层带正电的聚合物，帮助球体进一步压缩，并进入到细胞中。在微球进入到细胞后，再利用Dicer酶将长链的RNA裂解成siRNA核苷酸片段。
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/ L* U6 j% Z. e& x肯塔基大学NIH纳米医学研发中心主任表示该研究最让人感到兴奋的是Hammond开发了一种RNA微粒自组装技术，这使得这些微粒能够缩小到接近50纳米，从而使进入细胞的效率大大增高。

3 f3 O* l; s! _4 ~! a; p7 A& n% m在这篇文章中，研究人员还利用这一系统敲除小鼠中的特异性基因成功地抑制了肿瘤细胞的生长，其基因敲除效力与常规的纳米传递系统相当，然而纳米数量却减少到了1/1000.
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+ R+ t$ s+ D: f: S( y8 |研究人员表示在后续的研究中，他们将进一步改善这一系统用于特异性靶向肿瘤细胞或其他疾病细胞。他们同时也在开展DNA传递系统研究，以期未来有潜力应用到基因治疗中去。（来源：生物通 嫱）

                               <RNA修饰谱揭示癌症热点 >

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% z' p( b# `$ X一种新技术有助于研究人员找出促进癌症发生的基因信息的精确位置。相对于DNA而言，人们对RNA知之较少。澳大利亚国立大学约翰-卡廷医学研究学院Thomas Preiss教授领导的一个研究小组使用一种新的绘图技术来揭示RNA中修饰标记所在的位置。

Preiss教授说，“RNA作为一种信使携带基因信息到细胞内蛋白制造的地方。细胞内的酶能够修饰RNA，同时留下已知为m5C位点的标记。”
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“修饰RNA的一些酶经证实与癌症和干细胞生物特征相关联。理解这些修饰的模式将有助于癌症研究人员将他们的关注点集中于RNA在促进癌症产生中所起的作用。”

在这项研究中，研究人员首次在RNA上全面地描绘这些修饰，并鉴定出上万个新的修饰位点。他们发现这些位点要比人们之前所认为的更加普遍，而且还呈现有规则分布而不是人们以前认为的随机分布，另外它们存在于基因标记的附近。这项研究发表在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）期刊上。（来源：科讯网）

                 <每养成一个好习惯癌症风险降一成 >


良好的生活习惯能降低患病风险。戒烟、戒酒、运动……人们难以保有所有的好习惯，不过没关系，一样一样来。日本一项大规模跟踪调查显示，每养成一个良好的生活习惯，就可以使罹患癌症的风险降低一成。

' B, `$ ~1 a  M6 j4 n' `+ e! t8 A& j从1995年至2006年，日本国立癌症研究中心跟踪调查了约8万人，并于3月5日发表了研究结果。
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据《读卖新闻》网站5日报道，本项调查的对象是日本岩手县、茨城县、冲绳县、大阪府等9个省级行政单位的约8万名居民，年龄在45岁至74岁之间。研究人员调查了这8万人吸烟、饮酒、饮食（主要是盐分摄入量）、运动和肥胖程度这5个方面的情况，判断他们在这些方面哪些是符合健康生活标准的，并分析与癌症发病风险之间的关联。
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经10余年的跟踪调查，研究人员发现，在上述5个方面，受调查者被判断为健康的项目越多，癌症风险就越低。每增加一个良好的生活习惯，癌症的发病风险男性可平均降低14%，女性平均下降9%。
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3 ?; R& y" E. B6 l' x( z; H: G研究人员表示，上述健康生活习惯可逐步降低癌症发病风险，希望大家将养成某个良好习惯作为预防癌症的开端，这或许要容易得多。
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希望将来还是有癌症疫苗出现，接种一次就可以对某些癌症免疫了。

                         <研究开发出癌症个性化治疗策略 >


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; \4 c6 ~# q5 q$ X) K近期来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在《癌症研究》（Cancer Research）上发表论文称他们开发了一种基于T细胞的个体化癌症治疗万能策略。这是研究人员第一次构建出一种用于生成适应性强的、遗传改造的T细胞的系统，根据个体患者肿瘤细胞表达的抗原来攻击特异性的肿瘤类型。

文章的资深作者、宾夕法尼亚大学卵巢癌研究中心病理学和实验室医学助理教授Daniel J. Powell Jr博士表示，现在该系统被应用于健康供体T细胞和人类癌症动物模型的实验中，他们的目标是未来能将这些个体化的细胞导入到患者体内治疗癌症。

4 C: I! d$ ]$ N% }肿瘤抗原是免疫应答的潜在靶标，鉴别出患者肿瘤细胞表达的抗原将有助于开发出个体化的癌症治疗方案。肿瘤细胞中生成的所有突变蛋白质都可充当肿瘤抗原。许多的肿瘤细胞均具一些表面蛋白，它们或本不该在这些细胞类型中表达，或本应正常情况下仅在胚胎发育阶段表达。还有一些肿瘤细胞表达一些在健康细胞表面罕有或缺乏的表面蛋白，从而导致分子信号激活，引起细胞增殖失控。在大多数癌症中，并非所有患者的肿瘤细胞都表达相同的抗原，有时候来自一个患者的肿瘤细胞都可以表达不同的抗原。因为这种复杂性，准确选择癌症治疗的靶向抗原非常重要。
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Powell说对T细胞进行遗传改造使其表达一种嵌合抗原受体（CAR），为靶向治疗癌症提供了一条有吸引力的策略。CARs是一类遗传改造受体能够将肿瘤特异性抗体的部分区域连接到免疫细胞上这使得患者的T细胞能够识别肿瘤抗原，从而杀死肿瘤细胞。
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利用患者自身的T细胞在专门的实验室中生成大量肿瘤特异性的、抗癌CAR T细胞，然后将它们输入回患者体内进行癌症治疗。这种策略在肿瘤细胞表达相同抗原的患者身上曾获得过有希望的结果。
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  e+ w, T- N1 x6 N尽管取得了这些令人鼓舞的结果，当前生成的CARs还只具有一种固定的抗原特异性，这意味着一次还只能靶向一类肿瘤抗原。缺乏这种选择性抗原的肿瘤细胞有可能不被免疫细胞识别而发生增殖，从而限制了其成为有效的治疗方法。为此，研究小组试图探索生成一种更广泛的受体结构，使生成的T细胞能够靶向大量已知的肿瘤抗原。
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为了到达这一目的，研究小组设计出了一种新型平台，最终可用于同时或依次靶向多种肿瘤抗原。目前，他们已构建出了几种分别抗mesothelin抗原（这种抗原存在于几种肿瘤细胞类型中）、epCAM（存在于上皮细胞癌）、α叶酸（存在于卵巢癌细胞）的T细胞，最近又构建出了抗CD19（存在于淋巴瘤细胞）的T细胞。

2 _, m4 X/ v4 e' n$ I0 k为此，该小组研制出一个新的平台，它们最终可以针对多种肿瘤抗原，同时或顺序。到目前为止，他们已经研制出T细胞对抗原mesothelin的，目前在一些肿瘤细胞类型; EPCAM，目前上皮细胞癌，阿尔法叶酸，目前对卵巢癌细胞;，最近，在淋巴瘤细胞CD19的。

这种万能免疫受体能够识别黏附在肿瘤细胞表面的抗原上的分子。当肿瘤发生时，这种T细胞可生成称为细胞因子和成孔蛋白（pore-forming proteins）的炎症应答蛋白。这些蛋白可使酶释放通过孔道进入到肿瘤细胞内，从而杀死它们。
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在新论文中描述的新型遗传工程T细胞能够特异识别和结合到用biotin标记分子诸如抗体预靶向的癌细胞。biotin是一种细胞生长必需的复合维生素B，可与一种称为avidin的分子结合。在万能免疫受体中就包含着avidin分子。因为几乎所有的分子都可以用biotin标记，因此携带biotin结合免疫受体的T细胞就可以靶向无限数量的抗原。Powell指出这种biotin结合受体提供万能性使得研究人员能够一次，或接二连三靶向不同的抗原组合。
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这些研究结果表明万能T细胞显著地扩展了传统的CAR方法，使得研究人员能够生成具有无限抗体特异性的T细胞。从而能使更多患者接受T细胞治疗，改善T细胞免疫治疗癌症的疗效。

目前文章的第一作者、博士后工作人员Katarzyna Urbanska还在继续寻找不同的途径来促进T细胞与肿瘤细胞的互作以求优化这一万能受体策略，更好地将T细胞和biotin标记分子导向体内的肿瘤细胞。（生物通：何嫱）
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                         <细胞“刹车”使药物治癌失效 >

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近日来自瑞士苏黎世大学的研究人员在癌症研究中发现了一种可保护癌细胞耐受化疗的细胞刹车，基于这一研究发现他们可以验证出哪种药物治疗可能对癌症无效。相关研究成果发表在《自然—结构与分子生物学》（Nature Structural and Molecular Biology）杂志上，为推动开发出有前景的治疗奠定了分子基础。

3 i/ K* D; |( O3 j* M尽管许多抗癌药物已在临床上使用了数十年，然而对于它们的作用模式却仍不清楚。新研究结果对过去认为的并通过实验支持的关于化疗药物拓扑异构酶（Topoisomerase）I抑制剂喜树碱（Camptothecin）及衍生物的作用机制提出了质疑。

9 I! U& I7 p8 U3 K8 v; g问题：紧急细胞刹车制约了疗效

  [% U: Z1 _4 x6 ^; Y长期以来，top1抑制的毒性作用被归因为其造成了双链DNA断裂，导致了不可逆的DNA复制停滞。苏黎世大学分子癌症研究所Massimo Lopes教授领导的研究小组现在确定了癌细胞保护自身对抗Top1抑制剂引起的损伤的机制。利用电子显微镜，研究人员证实Top1抑制剂导致DNA复制过程中形成的复制叉发生了结构重建，形成了“反转”的复制叉，或“鸡脚（chicken-foot）”样的结构。复制叉的这种重塑为癌细胞提供了时间修复损害的DNA，因而能够防止不同程度细胞毒性染色体断裂。
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1 h. \0 e4 p; L+ h- aMassimo Lopes 对研究结果发表评论说：“直到现在，假定的Top1抑制剂的作用机制可比作火车疾驰向一个障碍物，如果没有刹车就会不可避免地最终发生脱轨。我们现在发生了这种紧急刹车，细胞通过激活自身保护其耐受这些抑制剂。”对这一研究作出重要贡献的Arnab Ray-Chaudhuri表示：“由于发现了这一机制，我们现在了解了为什么这些药物化疗效果通常不如预期的原因。”

  p  @, y) h* }8 m' o在很多年前科学家们就假定过这样的DNA结构的存在，然而目前只有Lopes的研究小组在人类细胞中证实了这一点。

解决方案：使紧急刹车失效

新研究发现揭示了一个有趣的巧合：近期作为新型癌症治疗潜在靶点引起广泛关注的，被证实与聚ADP核糖聚合酶（PARPS）重构有关的一个酶家族可以拉动这一紧急刹车。PARP抑制剂可以提高癌细胞对损伤DNA的不同药物包括Top1抑制剂的敏感性。新研究揭示了原因：PARP抑制剂阻碍了复制叉的反转，提高了Top1抑制剂引起的染色体断裂数。Massimo Lopes和他的研究团队因此为临床观察结果提供了清楚的分子基础，并为推动有前景的治疗铺平了道路。
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Massimo Lopes的研究小组目前正在研究其他类型的化疗药物是否激活了相同或相似的机制，哪些细胞因子参与了这一分子“紧急刹车”。其目标是鉴别出这一机制不活跃的肿瘤，或通过药物抑制这一机制以改善化疗的效果。（生物通：何嫱)
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                   <我国首个重大癌症新型分子诊断技术平台落户天津>


全球生物信号研究合作组织中国总部揭牌
8 f: j* J* O3 O8 u天津国际生物医药联合研究院亚太生物信号研究中心3月15日在天津揭牌。2001年诺贝尔医学生理学奖获得者、国际生物信号研究权威利兰·哈特韦尔教授担任中心首席科学家；华盛顿大学教授、重大传染病与肿瘤早期诊断专家朱托夫任中心主任。
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, H  n  _% Z9 p. w% ^. q据介绍，生物学界近年来已发现众多与重大疾病相关的生物信号，将生物信号运用到临床实践中，可以为疾病早期诊断提供全面的生物信号检测方法。建立联合研究院亚太生物信号研究中心，开展肺癌等癌症的早期诊断研究。哈特韦尔表示将力争在3-5内将中心年建成世界一流的生物信号研究基地。
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中心建成后将在中国建立第一个重大癌症（肝癌，肺癌，乳腺癌和结直肠癌）和传染病新型分子诊断技术和平台，建立肿瘤和重大传染病标本库以及第一座以临床为基因组学、蛋白质组学和代谢组学整合的个性化生物信号研发平台。同时，中心还将为天津市实施“抗癌重大专项攻关计划”提供强大支撑。作为全球生物信号研究合作组织在中国的总部基地，中心将致力于亚太地区生物信号的研究开发，并将其成果在天津实现产业化。
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                   <研究揭示小RNA肿瘤启动细胞中新作用>

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来自中山大学，上海交通大学，韩国淑明女子大学等处的研究人员发表了题为“MicroRNA 34c gene down-regulation via DNA methylation promotes self-renewal and epithelial-mesenchymal transition in breast tumor-initiating cells”的文章，报道了一种小分子RNA（microRNAs）在肿瘤启动细胞中的重要作用，这不仅有助于科学家们更深入了解miRNAs的作用机制，而且也有助于拓宽治疗乳腺癌等癌症疾病的研究思路。相关成果公布在JBC杂志上。

文章的通讯作者之一是中山大学附属第二医院宋尔卫教授，另一位通讯作者是韩国淑明女子大学等Jong Hoon Park。文章第一作者是宋尔卫教授研究组的于风燕博士。宋尔卫教授早年毕业于原中山医科大学，2006年被聘为“长江学者”特聘教授。宋尔卫教授主要从事RNA干扰在疾病治疗的应用价值研究与巨噬细胞激活状态与疾病关系研究。他在小分子RNA（siRNA）治疗上的论著，两度登上英国《自然》杂志。

2 p0 R: z, k0 `* q5 m之前的研究证明，实体恶性肿瘤内存在一小部分成瘤能力强，分化程度低的细胞，这种细胞被称为肿瘤启动细胞（tumor initiating cells），这是一种带有干细胞特性的细胞，因此也被称为癌干细胞（cancer stem cells）。这类细胞具有我更新的能力，多向分化的潜能，以及强大的体内成瘤能力。尽管在癌组织中癌干细胞的数目极少，但是癌干细胞在肿瘤的发生、发展和转移中却发挥了至关重要的作用，而且是肿瘤逃避常规治疗导致最终复发的罪魁祸首。因此消灭癌干细胞才是肿瘤治疗的关键。
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; ^5 Z) W8 p0 w研究发现小分子RNAs（microRNAs）通过沉默癌基因或者抑癌基因的表达，参与了癌细胞重要细胞生物程序的调控，宋尔卫教授研究组之前曾完成了乳腺癌肿瘤启动细胞的miRNA表达谱，发现肿瘤样品中失调的miRNAs对于这些细胞的自我更新和肿瘤发生具有重要作用，但是具体的机制还并不清楚。
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在这篇文章中，研究人员证明在乳腺癌肿瘤启动细胞等启动细胞中，一种小分子RNA：miR-34c能进行表达降低，功能减弱。而且这种小分子的异位表达也也能降低乳腺癌肿瘤启动细胞的自我更新能力，抑制上皮至间质的扩散，并通过沉默靶基因Notch4组织癌细胞的转移。

通过进一步的分析，研究人员还在miR-34c的启动子区域上找到了一个单甲基化CpG位点——如果另一因子：Sp1减少与DNA的结合，就会抑制乳腺癌肿瘤启动细胞中miR-34c的转录。

因此研究人员指出，这一启动子区域通过单甲基化CpG位点的机制，促进了乳腺癌肿瘤启动细胞的自我更新能力，以及上皮至间质的扩散能力，如果针对这一机制进行靶定，也有助于科学家们拓宽治疗乳腺癌等癌症疾病的研究思路。

1 T9 v- P- r5 o1 _宋尔卫教授研究组曾在《Nature Medicine》发表的文章首次成功地将RNA基因干扰技术应用于保护小鼠爆发性肝炎的模型，2005在《Nature Biotechnology》杂志上，宋尔卫教授在RNAi干扰技术上又迈进了一大步，成功解决了把RNA干扰药物特异性导入体内细胞的难题。这一研究的突出贡献在于作为基因治疗技术的RNA干扰，能够仅作用于癌细胞而不对周围的正常组织细胞产生干扰，这就解决了RNA干扰的一大难题。（生物通：张迪）
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                  《 纳米氧化铝促进耐多药基因的转移》

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1 c5 m& A& Q& m8 W- ]7 [6 [来自军事医学科学院卫生学环境医学研究所，安徽大学等处的研究人员发表了题为“Nano-alumina promotes the horizontal transfer of the multiresistance genes mediated by plasmids across genera”的文章，发现纳米氧化铝（Nano-alumina）能促进耐药基因横向转移，从而增加抗生素的耐药性，这为目前常用纳米材料的使用提出了一个警告。相关成果公布在美国《国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。
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4 j; f5 _3 F, S文章的通讯作者是卫生学环境医学研究所环境卫生与卫生工程研究室主任、国际水质联合会会员李君文教授，李君文教授主要研究方面包括水环境病毒学安全检测等。
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, m# C( z7 Z5 z2 ]" ?1 n  G1 s" {8 T纳米科技在日常生活发挥了越来越重要的作用，而且在基础研究方面，也解决了不少问题，比如纳米抗癌药物制剂，或者近期比较热门的纳米测序技术。但是也有研究证明，纳米管有可能会刺穿细胞，导致细胞引发免疫反应，造成更多炎症反应，给细胞带来伤害，比如近年来国内山东大学的研究人员提出纳米材料对生殖系统存在潜在危害的新观点等。
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在这篇文章中，研究人员则发现水中的氧化铝纳米颗粒可能增加细菌的抗生素耐药性。纳米材料正在越来越多地用于消费类商品和水处理工艺中，这带来了对水中残留的纳米材料的潜在危险的担忧。

+ v3 b. j4 _1 b- B- y自2003年起，Science、Nature等期刊相继撰文，讨论纳米尺度物质的生物学效应以及对环境和健康的影响，为了弄清楚到底纳米材料是否会破坏细菌膜，把遗传物质输送到动物或植物的细胞中，研究人员深入分析了纳米材料是否会影响细菌之间的耐多药基因的转移。

# O" a% x, Y, A结果研究人员发现尽管几种类型的纳米材料能促进基因在细菌之间的转移，而作用最显著的是纳米氧化铝：纳米氧化铝增加了移动的遗传物质从埃希氏大肠杆菌向沙门氏菌转移的数量，是未经处理的细胞之间的200多倍。纳米氧化铝也促进了在其它细菌种类和细菌株之间的遗传物质输送。
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) F  u& Z9 L' l& ?' y电子显微镜显示纳米氧化铝破坏细菌细胞膜并且促使细胞之间形成桥状连接——这是其参与到细菌之间的遗传物质输送的最初步骤之一。这些纳米颗粒还影响了管理着基因输送过程的基因的表达。
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之前的研究已经表明为一种在生物医学具有广阔应用前景的纳米材料：碳纳米管的生物安全性问题受到国际学术界的高度重视，而这项研究也指出了纳米氧化铝在促进耐药基因横向转移方面的作用，因此未来在确定纳米材料应用的时候，还需要慎之又慎。（生物通：万纹）
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那个  纳米蛋白紫杉醇 是否也是不可靠呢？

                     《研究以单细胞测序技术突破癌症研究 》
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深圳华大基因在肿瘤研究上获得突破性进展，研发了一种解析单细胞基因组的新方法，应用于原发性血小板增多症（一种血癌）和肾透明细胞癌（一种肾癌）的肿瘤内部遗传特征研究，解决了之前在用组织样本测序时无法解决的肿瘤高异质性难题，为从单核苷酸水平深入研究癌症发生、发展机制及其诊断、治疗开辟了新方向。近日，相关研究论文在《细胞》杂志上发表。
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由于多细胞组织中广泛存在细胞异质性，研究人员难以通过组织样品测序来揭示一些复杂的生物现象，如在肿瘤组织的异质性使得研究人员难以分析肿瘤内细胞的遗传结构并识别在肿瘤演化中的重要变化，除非进行额外的细胞分选实验，否则研究人员很难鉴定出癌症发展中具有重要影响的遗传突变。

1 [  h7 n& y. E  q. g为了攻克这个难题，华大基因科学家建立了一种基于多重置换扩增的单细胞测序新方法，并对该方法的扩增均一性、灵敏度、特异性等方面进行了全面评估。项目负责人宋卢挺介绍，这种将多重置换扩增和测序技术相结合的单细胞测序方法不仅具有更高的分辨率和基因组覆盖度，而且具有更好的敏感性和特异性。该方法从单核苷酸水平上为各种复杂疾病和生物学过程的研究开辟了新思路。

为了探究肿瘤的演化及遗传特性，研究人员对原发性血小板增多症和肾透明细胞癌的肿瘤内部遗传特征研究，揭示了癌并非由常见的突变基因导致，在病人群体中所鉴定的频发突变可能与肿瘤个体无关，因此，在癌症分析和诊断过程中进行个性化治疗十分重要。

' a( V5 U  {5 e% s# @# r科学家表示，此单细胞测序技术使基因组学研究提升到了一个全新的层次，使科学家们可以真正从生命活动的最基本单位——细胞这个层次去研究生物的生长、发育、生殖、遗传、变异等过程。（记者 刘传书）