长在身体表面的是痘痘，长在身体里面的又是什么呢？

与爱有别 · 发表于 2013-1-10 21:47:53

肿瘤靶向治疗是近年肿瘤治疗的热点，各种靶向药物在治疗肿瘤方面发挥了传统治疗方法所达不到的效果。本文把靶向药物治疗肿瘤的研究进展作了综述，是一篇难得的好文章。希望大家踊跃发言，就当学习了。
肿瘤靶向治疗研究进展
jack wen

1.  序言
近20年来，人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识有了飞速的发展，一系列重大发现包括癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等使癌症研究由细胞生物学水平转变到分子生物学水平，一系列新的概念包括信号传导、细胞周期、DNA修复等已经在从酵母、线虫到果蝇、小鼠等多种生物模型实验中得到验证。20世纪80年代初，出现了以多药耐药（multidrug resistance，MDR）性因子，即P-糖蛋白为目标的逆转耐药性药物，以此为契机，大量以阻滞与肿瘤的增殖、进展相关的分子为目标而开发的新型抗肿瘤药物被研制成功，这一类药物被称为分子靶向治疗药物（molecular targeted therapeutic drugs）。
在研究战略上分子靶向性药物不是将杀伤肿瘤细胞的效果作为目标，而是以一些在肿瘤细胞细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，能够更加特异性的作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时降低了对正常细胞的杀伤作用。与肿瘤增殖、进展相关的靶分子大体分两类：一类为主要在肿瘤细胞方面表现的异常分子群，包括增殖因子及其受体、信号传导分子、细胞周期相关分子、凋亡相关分子、耐药相关分子、肿瘤抗原等；另一类为在宿主应答细胞表达的、血管新生相关分子和与浸润、转移有关的分子群，包括黏附分子、基质金属蛋白酶、血管新生分子等。肿瘤的分子靶向药物按照作用机制不同可分为以下几类：（1）信号传导阻滞；（2）抑制血管新生、抗转移；（3）细胞周期调节；（4）基因治疗；（5）免疫、疫苗疗法等。一些分子靶向药物在相应的肿瘤治疗中已经展现出值得期待的疗效，本文将介绍近年来多种新型的肿瘤分子靶向治疗药物的原理及其临床研究进展。

1.1.  肿瘤分子靶向药物发展历史
传统上，新药的研究与生命科学的进步密不可分。19世纪和20世纪前页，药物的来源主要是从天然产物中分离和提取。代表药物如吗啡、阿司匹林、磺胺类药物、胰岛素、青霉素和激素等。100多年前，德国细菌学家Paul Ehrlich提出了化学治疗（chemotherapy）这一名词，20世纪40年代青霉素提纯的成功真正实现了他的设想。青霉素的作用是破坏DNA合成过程中重要的酶，而哺乳动物细胞一般拼无细胞壁，因之毒性很小。根据同样设想，人们开始了针对肿瘤细胞可能存在的“特异性”靶点的研究，但迄今为止抗肿瘤化疗尚未达到抗感染化疗的水平。现在的抗肿瘤化疗药物攻击的靶点多集中于细胞的活跃增殖，或导致异常增殖的物质如DNA，蛋白质和基因等，这就是我们常驻说的细胞毒类药物。严格地说这些药物也都有作用的靶点，只是特异性不强而已，常常“敌我不分”。
1960年以来，医学药物的发展方向逐渐转为以病因为靶点，比如钙拮抗剂、非甾体抗炎药、抗病毒药和免疫抑制剂等。但是由于肿瘤是一类多病因和多阶段的进展性疾病，多数很难从单一病因解决。而一些对病因较为明确的肿瘤，例如乳头状病毒引起的子宫颈癌、HBV导致的肝癌、HIV导致的NHL和多发性血管肉瘤等，无论从预防和治疗的角度来考虑，抗病毒治疗仍然是最好的选择。
近年来，随着分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗。人们称之为“靶向治疗”。这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体阻断剂，针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物，抗肿瘤血管生成的药物，抗肿瘤疫苗，基因治疗等，并在不到10年内有了长足的进步。分子靶向药物实际属于病理生理治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程。它们在临床上的共同特点是：具有靶向性；具有非细胞毒性作用；具有调节作用和细胞稳定（cytostatic）的作用；临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；毒性的作用谱和临床表现与现在常用的细胞毒类药物有很大区别；与常规治疗（放疗、化疗）合用可能有更好的效果。

1.2.  细胞信号传导
信号（包括激素、生长因子及细胞因子）与细胞表面或细胞膜中的受体结合，细胞遂接受分子信号，该信号再通过细胞膜经一系列步骤传递给细胞内分子，后者再活化转录因子。这一系列的信号活动被称为信号转导通路。很多细胞外信号通进诱导细胞内信号转导通路而调控细胞活动，这些通路最终会聚于一种蛋白激酶上，常常涉及受体蛋白的磷酸化，后者再磷酸化其他细胞蛋白，化学信号通过数种蛋白磷酸化最终影响转录因子，使细胞内的转录因子活化或失活。所有受体一般都有两个主要部份：1）配基结合区（ligand-binding domain），它确保配基的特异性；2）效应区（effector domain），它在配基结合受体后起动，产生生物反应。活化了的受体再与其他细胞成份发生作用，以完成信号转导过程。受体激酶就是一组膜结合蛋白（受体蛋白），它有磷酸化能力，可使其他蛋白磷酸化。如受体酪氨酸激酶（PTK）与细胞外配基（Ligand）结合后，在膜内二聚化，从而使激酶磷酸化，后者再使其他蛋白磷酸化从而启动信号转导通路，影响转录的变化。

信号转导（Signal transduction）对多细胞机体的细胞生长，分化及各种细胞功能的协调是必须的。从理论上说，影响信号转导通路的任一环节都有可能开发出新抗肿瘤药，如抑制生长因子受体结合，抑制蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制酪氨酸激酶等。近年来针对信号转导、生长因子及其受体的正在研发几种新型药物，并且已经有了重要的成果。

与爱有别 · 发表于 2013-1-10 21:50:32

2.  人类表皮生长因子受体家族
2.1.  概述
近年来，多种人类表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER/erbB）家族特异性的靶向药物已经进入临床，用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌等恶性实质性肿瘤，并引起了国内外肿瘤界的普遍关注。已知HER家族共有4个成员，分别是HER1（EGFR/erbB1），HER2（neu/erbB2），HER3（erbB3）和HER（erbB4），他们具有高度同源性以及相似的结构——能与特异性的配体结合的细胞外部分、跨膜部分、能将信号传导至下游的细胞内酪氨酸激酶部分，但在能结合的配体及酪氨酸激酶活性上有所差异，HER1/EGFR的配体包括表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）、二性调节素（Amphiregulin）、β-细胞素（Betacelluin）、表皮调节素（Epiregulin）、结合肝素的EGF样生长因子（Heparin-binding EGF-like growth factor）等；HER3/erbB3，HER4/erbB4的配体包括神经调节素（Neuregulin）、Heregulin、Betacelluin等；HER2/neu则尚没有已知的配体。HER家族成员通过与特定的配体的结合时可形成同源或异源二聚体，在ATP存在的条件下通过细胞内片段的酪氨酸残基的磷酸化，核向传导增殖信号，不同的配体与不同的受体结合，其信号传导通路会有明显差异，借此形成HER受体生物学功能的多样化。
HER活化的主要生物学效应是刺激细胞增殖和分化，当细胞恶变时HER或其配体过表达，从而通过自分泌（Autocrine）或旁分泌（Paracrine）方式刺激细胞形成失控性增殖，并且启动多种蛋白水解酶和促血管生成因子（如VEGF）的表达，从而加速癌细胞转移。一般来说，HER过表达的肿瘤患者通常预后较差。

2.2.  Herceptin（transtuzumab）
人类表皮生长因子受体-2（HER2/neu，erbB-2）是一个185kD的跨膜受体，在许多表皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25%~30%的原发性乳腺癌有HER2/neu基因的过度表达。研究表明， p185HER2糖蛋白增多，酪氨酸激酶活性增高使肿瘤细胞DNA合成增加，癌细胞生长加快，转移能力增强，并对化疗及内分泌治疗耐药。Lohrisch等[1]对临床资料的分析显示：对于腋窝淋巴结阴性的“低危”乳腺癌术后患者，HER2过表达组的10年生存率明显低于HER2正常组（P<0.001）；而腋窝淋巴结阳性组，HER2过表达则预后更差（P=0.001）；在复发的转移性乳腺癌中，HER2阴性的中位生存期为6到7年，而HER2过表达者的中位生存期仅为3年。由此可见，HER2过表达是独立的乳腺癌预后不良因素。
Herceptin是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体嵌合抗p185HER2抗体，可特异性结合p185HER2。临床前研究显示Herceptin抗肿瘤机制为[2-4]：（1）下调细胞表面的HER2/neu蛋白；（2）减少血管内皮生长因子的产生；（3）介导对过度表达HER2/neu的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；（4）抑制HER2/neu蛋白与受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体；（5）减弱细胞生长信号的传递；（6）通过诱导P27kipi和RB相关蛋白P130而大量减少S期细胞数目；（7）增强化疗所致细胞毒性。
由于Herceptin治疗是以HER2为靶点的靶向性治疗，因此只有HER2过表达的患者应用该药才可能有效[5-7]。目前，检测HER2过度表达的方法主要有检测HER2基因扩增的荧光原位杂交法（FISH）或检测HER2蛋白表达的免疫组化法（IHC）。欧盟药品管理局批准应用Herceptin治疗的要求是IHC方法检测HER2至少为（++），而美国FDA要求IHC方法检测HER2为（+++）。
在一项欧美的开放的、单组、多中心II期临床试验[8]中，222名HER2过度表达的（IHC++或+++）经过1~2个化疗方案治疗失败的转移性乳腺癌患者入组，其中即往接受过蒽环类化疗药物者占94%，接受过紫杉类药物者占67%，经过放疗者占71%，接受过内分泌治疗者占57%，经过骨髓移植或干细胞移植者占26%，Herceptin推荐给药方案为首次负荷剂量4mg/kg，维持剂量2mg/kg，每周1次，静脉滴注，疾病进展时即停药。结果显示8例完全缓解（CR），26例部分缓解（PR），总有效率（ORR）15%，中位缓解时间9.1个月，中位生存期13个月，IHC+++者有效率18%，IHC++者有效率6%（P=0.06），患者生活质量（QOL）（P=0.001）及社会功能明显改善（P=0.002）。
在另一项美国及加拿大的多中心临床试验[5]中，Herceptin作为一线药物单药治疗114例HER2阳性的转移性乳腺癌，所有患者以前均未接受过细胞毒类药物，全部患者被随机分为两组，分别接受方案A：首次负荷剂量4mg/kg，维持剂量2mg/kg，每周1次，静脉滴注；方案B：首次负荷剂量8mg/kg，维持剂量4mg/kg，每周1次，静脉滴注，结果显示CR7例，PR23例，总客观有效率26%，其中IHC+++者有效率35%，IHC++者有效率0%，FISH阳性者有效率34%，FISH阴性者有效率7%，中位生存时间24.4个月，其中A、B两组分别为22.9个月及25.8个月。
进一步的研究表明，Herceptin联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌可明显提高疗效。在一项Herceptin联合化疗的临床试验[9]中，469名HER2过度表达的转移性乳腺癌患者随机分为2组，234名接受化疗，同时235名患者接受Herceptin联合化疗，既往未用过蒽环类药物的患者采用AC方案（阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺）联合（143名）或不联合（138名）Herceptin治疗，既往使用过蒽环类药物的患者采用紫杉醇联合（92名）或不联合（96名）Herceptin治疗，均以每3周为一个周期，连用6个周期。结果显示，加用Herceptin可延长中位进展时间（7.4 vs 4.6个月，P<0.001），提高客观缓解率（50% vs 32%，P<0.001），降低1年死亡率（22% vs 33%，P=0.008），延长中位生存时间（25.1 vs 20.3个月，P=0.046），值得注意的是，联合应用Herceptin可能增加心脏毒性，尤其以阿霉素联合Herceptin明显。赫赛汀加EC（表阿霉素和环磷酰胺）的研究正在进行，以验证是否心脏损害作用较联合应用阿霉素低。
最近完成的一项Herceptin联合多西紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌的临床试验[10]中，186名HER-2阳性的转移性乳腺癌患者随机分成2组，分别接受6周期单药多西紫杉醇方案治疗及多西紫杉醇联合Herceptin治疗，联合治疗组在总有效率（61% vs 34%，P=0.0002），总生存时间（31.2个月 vs 22.7个月，P=0.0325），疾病进展时间（11.7个月 vs 6.1个月，P=0.0001）等方面均较单独化疗组有明显优势，而严重不良反应发生率2组间并无显著差异，联合治疗组与单药化疗组的III至IV度中性粒细胞减少症发生率分别为32%与22%，发热的发生率分别为23%与17%，联合治疗组有1名患者曾发生心衰。
截止2003年05月，Herceptin已完成10多项复发转移性乳腺癌的临床试验，有超过5万名乳腺癌患者接受治疗，而正在进行的或将要进行的临床试验有超过60项，其中主要研究方向包括：（1）用于治疗其他HER2过度表达的恶性肿瘤，比如前列腺癌[11]、肺癌[12,13]、唾液腺癌[14]、卵巢癌[15]等；（2）与化疗药物的协同作用，多项临床试验的结果表明，与Herceptin联合应用具有协同作用的化疗药物包括：铂类[16]、多西紫杉醇[16,17]、长春瑞滨[18]、阿霉素[9]、紫杉醇[9,19,20]、环磷酰胺[9]、希罗达[21]、健择[20]；（3）用于乳腺癌术前的新辅助治疗[22]。（4）联合细胞免疫疗法治疗乳腺癌[23]。
Herceptin单药疗效与化疗药物相近，但并无化疗药物常见的脱发、黏膜炎、血液学毒性等不良反应，具有较好的耐受性。Herceptin的常见副作用是与药物输注相关的寒战（25~36%）、发热（22~38%）、疼痛（18~48%）、乏立(23~46%)、恶心（14~36%）等[5,8]，多在首次用药后发生，给予扑热息痛、苯海拉明或派替啶即可缓解，或在首次给药前预防性给予氟美松、非那根，再次给药后不良反应发生率大大降低。Herceptin联合化疗后化疗的轻中度不良反应有所加重[9]，较严重的是心功能不全，多见于与蒽环类药物联合应用时，因此不建议Herceptin联合蒽环类药物化疗，也不推荐用于因晚期肿瘤并发症所致静息时呼吸困难患者。

2.3.  Iressa（gefitinib, ZD1839）
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR，HER1/erbB1）是一种跨膜糖蛋白，在所有表皮来源性正常组织的细胞中均有表达，大约1/3的人体肿瘤过度表达EGFR，尤其是头颈部鳞状细胞癌（80%~100%）、结肠癌（25%~77%）、胰腺癌（30%~95%）、非小细胞肺癌（40%~80%）、肾癌（50%~90%）和乳腺癌（14%~91%）等。表皮生长因子（EGF）、转化生长因子-α（TGF-α）等多种配体可与EGFR胞外部分结合，将有丝分裂信号向胞内传递，从而调控细胞周期，调节细胞正常与分化，促进损伤修复，EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体（vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR），促进实体瘤微血管网形成，因此EGFR在肿瘤细胞的发生发展、分化、修复及转移中发挥重要的作用。
以EGFR作为治疗靶点的研究很多，其中以其单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）最为成功，前者如下文将要介绍的C225等，后者为小分子化学制剂，作用于EGFR细胞内部分，可封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的，如Iressa及Tarceva等。
Iressa是一种可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，1994年发现ZD1839分子，后续的研究发现ZD1839分子可以抑制非小细胞肺癌（NSCLC）和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌细胞的生长及存活，其可能的机制包括：（1）竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；（2）抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；（3）抑制肿瘤血管生成。Iressa已于2002年7月5日经日本厚生省批准用于治疗晚期NSCLC，2003年5月5日被FDA批准作为NSCLC的三线治疗药物，其推荐剂量为250mg，PO，qd。值得提出的是，FDA这一决定是在Iressa刚完成II期临床试验，III期临床试验尚未完成的情况下批准的。2003年中国抗癌协会肺癌专业委员会对不能手术的NSCLC的治疗指引中提出：Iressa推荐用于治疗局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌含铂类方案及Docetaxel化疗失败的病人。
I期临床试验证实口服剂量大于等于100mg/d时血药浓度已超过其在体外抑制肿瘤生长的IC90；最常见副作用为皮疹（65%）、腹泻（58%）、恶心（35%）、呕吐（34%）、乏力（31%），副作用均较轻微，绝大多数为I/II级不良反应，且停药后即终止[24]。Iressa的II期临床试验：IDEAL 1[25]和IDEAL 2[26]在2003年全面完成，这是两个多中心的、双盲、随机、对照试验，IDEAL 1入组了全世界多个国家的210名曾经接受过1或2个方案，其中至少1个含铂方案化疗的进展期非小细胞肺癌患者，IDEAL 2入组了美国221名至少接受过2个周期化疗的III期或IV期非小细胞肺癌患者，所有入组患者被随机分成2组，分别接受500mg qd及250mg qd的口服Iressa，治疗直至病情进展或发生不可耐受毒副作用，结果显示，IDEAL 1中250mg组与500mg组的有效率分别为18.4%及19.0%，其中需要注意的是，两组中日本人的有效率分别为27.5%及27.5%，而非日本人的有效率分别为9.6%及11.1%，中位生存期分别为7.6个月及8.0个月，一年生存率分别为35%及30%；IDEAL 2中250mg组与500mg组的有效率分别为11.8%及8.8%，中位生存期分别为6.5个月及5.9个月，一年生存率分别为29%及24%；正是这两个II期临床试验的结果促使FDA在Iressa的III期临床试验尚未完成的时候就迅速批准了Iressa用于NSCLC的三线治疗药物。
Iressa的全球的EAP（Expanded Access Program）项目是向再没有其他治疗方法的癌症患者提供慈善用药，大部分的EAP患者为以前化疗失败的晚期NSCLC，小部分为由合并症或PS差的没有化疗过的患者，全世界约有超过 44,000患者通过 EAP 接受gefitinib 250mg qd治疗，其中中国超过800例。Wolf等人在2003年世界肺癌大会上所做的报告显示，早期已统计的5,755名已接受过多次治疗的非小细胞肺癌患者中，中位生存期为5.9个月，1年生存率为33%，Janne等[27]、Simon等[28]、Santoro等[29]分别得到了类似的结果，这与II期临床试验IDEAL 1和IDEAL 2所得到的结果是一致的。

与爱有别 · 发表于 2013-1-10 21:51:26

I/II期临床的良好表现使2项其与化疗药物联用的多中心、随机、双盲对照的III期临床试验：INTACT 1[30]及INTACT 2[31]迅速进行，但结果令人失望。INTACT 1中，1093名无法手术切除的III期或IV期非小细胞肺癌分别接受GP方案（健择+顺铂）化疗、GP+Iressa 250mg及GP+Iressa 500mg三组，结果3组患者的有效率分别为：44.8%、50.3%、49.7%，中位生存期分别为：10.9个月、9.9个月、9.9个月，一年生存率分别为45%、43%、41%。INTACT 2中，1037名进展期非小细胞肺癌的患者分别接受TC方案（紫杉醇+卡铂）、结果3组患者的有效率分别为：30.0%、30.4%、28.7%，中位生存期分别为：9.9个月、9.8个月、8.7个月，一年生存率为42%、41%、37%。两项III期临床试验的结果显示，Iressa与化疗药物连用，其效果并不优于化疗，副作用亦无增加，有研究分析这是由于Iressa的作用被化疗药物所掩盖所致。
AstraZeneca公司于2004年12月17日宣布了肺癌ISEL（IRESSA Survival Evaluation in Lung cancer）的初步分析结果，结果未能显示Iressa与安慰剂相比能够延长化疗耐药患者生存期。ISEL试验研究在晚期非小细胞肺癌经过一至二个方案化疗方案失败后以吉非替尼口服250mg/日作为单药治疗的疗效。研究选择二线和三线化疗的患者各50%，共有约1700例患者入组。在所有患者中，Iressa组与安慰剂组中位生存期分别为5.6个月 vs 5.1个月（HR 0.89，p=0.11）；在腺癌患者中，中位生存期分别为 6.3个月 vs 5.4个月（HR 0.83，p=0.07）。虽然研究显示在肿瘤的缩小及缓解率方面Iressa具有优势，但并未能转化为有统计学差异的生存期延长。
尽管上述2项大型临床试验的结果令人失望，然而，Iressa的确在临床上给一些患者带来了益处，另有多项关于Iressa的临床试验正在进行中并且显示了一定的应用价值。Cufer等[32]比较了Iressa与多西紫杉醇分别用于III至IV期非小细胞肺癌二线治疗的结果，结果显示两组的总有效率分别为15.2%与12.7%，临床获益率分别为82.6%与63.6%，而且Iressa组的毒副作用较小。Argiris等[33]尝试将Iressa用于无法进行或拒绝进行化疗的复发或转移性非小细胞肺癌患者，PR：18%，SD：23%，中位生存时间为12.6个月，1年生存率为52%。其中7名患者在使用Iressa后在接受GC方案化疗，又取得了1例PR，3例SD的结果。显示了Iressa用于一线治疗以及将靶向治疗与化疗续贯使用的可行性。
除了肺小细胞肺癌外，多种实体瘤均有EGFR的高表达，这就提示了Iressa是否可用于其他实体瘤的治疗，2005年的ASCO年会上发表了多项Iressa联合用药治疗其他实体瘤的报道：比如Iressa联合FOLFOX-6方案治疗EGFR阳性的进展期结直肠癌[34]，39名可评价的患者中，PR：74.4%，SD：23.1%，显示了挑选EGFR阳性患者使用Iressa可能获得更理想的效果，样本量较小但结果令人鼓舞。此外还有Iressa联合卡培他滨[35]或联合FOLFIRI方案[36]二/三线治疗结直肠癌，联合多西紫杉醇及顺铂治疗转移性或复发头颈部鳞癌[37]，联合多西紫杉醇一线治疗转移性乳腺癌[38]等。
对于Iressa的进一步研究，人们提出了很多问题：为什么只有部分病人有效而且效果特好？为什么疗效只能持续一段时间？什么病人适合Gefitinib？什么样的生物学指标可预测疗效？对于IDEAL 1及IDEAL 2的回顾性分析表明，女性患者及男性患者的客观有效率分别为25%与8%；日本人与白种人的有效率分别为27%及11%；非吸烟者与吸烟者的有效率分别为31%与8%，各病理组织学分型的有效率分别为：腺癌：19%；大细胞癌：9%；鳞癌：7%；未分化癌：3%；混合型癌：4%；均具有显著性差异。Miller等[39]的回顾性分析显示：腺癌与其他类型肿瘤的有效率分别为：19%、0%（P=0.004）；细支气管肺泡肺癌与其他腺癌的有效率分别为：38%、14%（P<0.001）；非吸烟者与吸烟者的有效率分别为：36%、8%（P<0.01）；Karnofsky评分>=80%及<=70%患者的有效率分别为：22%、8%（P=0.03）。
2004年4月的时候，Lynch等[40]及Paez等[41]几乎同时地，分别在NEJM与Science杂志上发表了2篇文章，阐明了EGFR突变及其对Iressa的反应性的影响。文章提出：EGFR突变是一种活化性突变，使酪氨酸激酶（tyrosine kinase, TK）对Iressa更为敏感；突变的频率与Iressa相对敏感的人群相一致，女性>男性、腺癌>其他病理类型肿瘤、非吸烟者>吸烟者、日本人>白种人；突变同客观缓解而不是同稳定或症状改善相关；显然，这一结果对帮助选择患者进行Iressa治疗是非常有帮助的，而且符合肿瘤个体化治疗的理念。
综上所述，Iressa用于治疗非小细胞肺癌具有起效快（77%的患者在1月内见效）；效果客观可视（80%的患者可见肿瘤缩小）；患者可选择性高；疗效持续等特点。EGFR突变的患者最适合Iressa治疗，而腺癌尤其是细支气管肺泡癌、女性、非吸烟者、日本人、病情发展缓慢者的EGFR突变率明显较高。最后需要指出的是：酪氨酸激酶信号传导系统是一个复杂系统，多靶点的靶向药物联合应用是有较希望的研究方向。

2.4. Tarceva（erlotinib, OSI-774）
Tarceva是一种新型的低分子量的奎哪唑啉（quinazolin）类化合物，是另一种可口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），可与ATP竞争性结合与EGFR的胞内部分，抑制TPK的活性和磷酸化；Tarceva还可诱导细胞周期抑制蛋白P27的表达，使癌细胞阻滞于G1期，体外实验观察到用药后可诱导癌细胞凋亡的发生[42]。2004年11月18日美国FDA正式批准其上市用于治疗至少接受过一种化疗方案失败的局部进展期或转移性非小细胞肺癌。
Tarceva在单药或联合化疗及其他抗肿瘤药物治疗的研究也是从治疗非小细胞肺癌开始的。一项II期临床试验[43]中，Tarceva单药口服推荐剂量150mg/d治疗57名以铂类药物为基础化疗失败的IIIB/IV期HER1/EGFR阳性非小细胞肺癌患者。结果获得CR：4%，PR：9%；SD：39%，中位生存期为8.4个月，1年存活率为40%。治疗后伴随肿瘤相关症状得到改善，疲乏、呼吸困难和咳嗽发生率分别从治疗前的67%、61%、60%分别降至49%、37%、39%。治疗后生存期明显延长。2004年ASCO年会上公布的Tarceva治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床试验BR.21的最终阶段的数据表明[44]：已接受化疗失败的731例III/IV期肺小细胞肺癌患者随机接受Tarceva或安慰剂治疗，与安慰剂组患者4.7个月的中位生存期相比，Tarceva组患者中位生存期位6.7个月，改善了42.5%，具有统计学差异，两组的一年生存率分别为22%和31%，改善程度达到41%。2005年ASCO年会的报道进一步研究了BR.21试验中Tarceva对于患者肿瘤相关症状的改善情况[45]：咳嗽、呼吸困难与疼痛的改善率分别达到了44%、34%、30%，均具有显著统计学差异。与先前上市的同一类型药物Iressa相比，Tarceva不仅能够获得类似的有效率，而且能够明显延长患者的生存期，因而有望挑战Iressa目前在同一领域的领先优势。
临床前研究已经证实Tarceva与细胞毒药物或者抗血管生成药物联合应用具有协同作用。但是2003年底结束的两项大型的III期临床试验：TALENT试验与TRIBUTE试验的结果表明：Tarceva与其他化疗药物联合作为一线药物治疗IIIB/IV期非小细胞肺癌，相对于化疗并不能增加有效率，也没有能够延长生存期[46]，这一令人失望的结论与Iressa的INTACT 1和INTACT 2试验的结论是一致的。
Tarceva用于治疗其他一些实体瘤如乳腺腺、卵巢、头颈部肿瘤、胰腺癌上也已显示出令人鼓舞的作用[47]。一项III期临床试验[48]中，569名既往未接受过化疗的晚期胰腺癌患者在接受了7~8周吉西他滨治疗后随机接受吉西他滨联合Tarceva或者单药吉西他滨治疗，结果显示：加用Tarceva可明显延长生存期（P=0.025），临床获益率分别为57%与49%，一年生存率分别为24%与17%。另一项II期临床试验[49]则选择了30名经含吉西他滨方案治疗失败的转移性胰腺癌患者，接受Tarceva联合卡培他滨方案治疗，结果获得了PR：11%，SD：57%，显示了Tarceva二线治疗胰腺癌的可行性。在Soulieres等人的研究[50]中，115名复发或转移性头颈部鳞癌的患者接受了原始剂量为150mg/d的Tarceva治疗，结果取得了PR：4.3%，SD：38.3%，中位生存期为6.0个月。
分析Tarceva的临床资料可以发现，Tarceva也仅对某一部分患者有效，而且往往是高效，这一特点与Iressa是类似的，因而寻找有效的疗效预测手段的研究也正在进行中。Clark等[51]研究了BR.21试验中EGFR的表达或者即往吸烟史对疗效的影响，所有入组的患者中，Tarceva组对比对照组的死亡风险为0.74（P=0.02），非吸烟者与吸烟者的死亡风险分别为0.42与0.87，EGFR阳性与EGFR阴性患者的死亡风险分别为0.65与0.93，结果表明，非吸烟或者EGFR阳性患者有可能获得更好的疗效。
与Iressa类似，Tarceva的毒副作用主要是皮疹（67%）、腹泻（56%）、皮肤干燥（35%）、瘙痒（35%）、疲劳（28%）、恶心（25%），大多数为轻中毒，有趣的是，主要副作用皮疹的发生率和生存期相关[43]，因而另一项关于剂量-皮疹-生存率的试验已在进行中。

2.5. Erbitux（IMC-C225, cetuximab）
Erbitux是一种免疫球蛋白IgG1人源化嵌合抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，可以高效结合于EGFR的细胞外段，有效阻断配体与EGFR的结合，抑制受体磷酸化。而在生物体内C225抗肿瘤的机制为：1）调节细胞周期，导致细胞停留在G1期[52]；2）通过下调血管内皮生成因子（VEGF）等相关因子抑制血管生成及转移[53]；3）通过打破凋亡促进因子Bax与凋亡抑制因子（bcl-2）基因的平衡表达从而促进细胞凋亡[54]；4）增强化疗作用；5）增强放疗作用。研制中的抗EGFR单抗还包括ABX-EGF、ICR 62、EMD 55900、EMD 72000。
2004年02月12日，FDA批准Erbitux联合依立替康（irinotecan, CPT-11）用于经依立替康为基础化疗仍无法控制病情的转移性直肠癌患者，或者用于单一用药治疗对依立替康为基础化疗耐受的转移性直肠癌患者。其推荐给药方案为首次剂量400mg/m2，静脉滴注2小时，维持量每周250mg/m2，静脉滴注1小时。在一项关键性的多中心、随机、对照试验[55]中，329名曾接受过以依立替康为基础化疗失败的结直肠癌患者分别接受Erbitux单药治疗（111名），或者C225联合依立替康治疗（218名）。结果表明：单药组与联合组的有效率分别为10.8%与22.9%（P=0.007），生存期分别为6.9个月与8.6个月（P=0.48），联合给药组的毒副作用较C225单药组明显，但与文献报道单药使用依立替康所见毒副作用相当。在2004年的ASCO会议上，Erbitux联合FOLFIRI方案，或者Erbitux联合FOLFOX-4方案用于一线治疗EGFR+的转移性结肠癌患者的临床试验获得了初步的结果，22名应用Erbitux +FOLFIRI的患者中，PR：46%，SD：41%；20名应用Erbitux +FOLFOX-4的患者中，PR：70%，SD：25%，III期临床正在进行中。2005年的ASCO会议上的最新结果[56]显示：42名接受Erbitux +FOLFOX-4方案一线治疗转移性结直肠癌的患者中，CR：9%，PR：63%，SD：23%。
Erbitux联合化疗药物如泰素帝、顺铂、长春瑞宾等，或者联合放疗治疗其他实体瘤，包括肺癌、头颈部肿瘤、肾细胞癌的研究也在进行中，在一项随机化II期临床试验中，Rosell等[57]将62例即往未接受化疗的IIIB/IV期EGFR+的非小细胞肺癌患者分为两组，分别给予NP方案（顺铂+长春瑞宾）化疗及NP方案联合Erbitux治疗，结果显示化疗组与联合组的有效率分别为32%及59%，具有显著性差异。另一项研究[58]中，481名既往接受过含铂类方案化疗后复发的头颈部鳞癌患者分别接受Erbitux单药、Erbitux联合顺铂或卡铂、或其他二线方案的治疗，结果显示三组的有效率分别为13%、10%与3%，中位生存期分别为5.9个月、5.6个月与3.4个月。
与其他分子靶向药物类似，寻找能够预测Erbitux疗效的标志物的研究也正在进行中。Pippas等[59]研究了结直肠癌中EGFR表达与Erbitux疗效间的关系，结果显示EGFR+、EGFR++与EGFR+++患者的中位生存期分别为6.6个月、6.1个月与7.9个月，有所差别但并无统计学差异。Mirtsching等[60]的分析结果表明，接受Erbitux治疗的结直肠癌中，已有1-2处转移患者与有3-4处转移患者的中位生存期分别为165天与115天（P=0.004），更有意思的是治疗后不出现皮疹的患者与出现皮疹的患者的中位生存期分别为46天与168天（P<0.0001），具有显著差异。而Vallbohmer等[61]则发现一些参与EGFR信号传导通路的物质如CCND1、Cox-2、EGFR、IL-8、VEGF均与Erbitux的疗效有一定相关性。
Erbitux无论单用还是与放化疗联合应用都耐受良好，副作用轻微且易于控制，常见的有皮疹（30%）、麻木（18%）、发热（16%）、恶心（16%），过敏反应也较常见，多发生在首次用药时，使用抗组胺药或缓慢注射均可缓解。

与爱有别 · 发表于 2013-1-10 21:51:54

3.  bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂
3.1.  CML与费城染色体
慢性骨髓样白血病（CML）大约占所有类型白血病的20%，骨髓移植及α-干扰素是常规的治疗方案。90%以上的CML、5%的儿童ALL、20%的成人ALL及2%的AML患者的白血病细胞中均可检测到费城染色体（Ph+），即9号染色体长臂上的原癌基因c-abl易位至22号染色体长臂的断裂点集中区bcr时t（9：22）（q34：q11），形成bcr-abl融合基因，编码p210、p190、p230三种蛋白，增强酪氨酸激酶活性而导致粒细胞的转化和增殖，在白血病尤其是CML的发病中起着关键作用。

3.2.  Glivec（Gleevec，imatinib mesylate，STI-571）
Glivec是基于上述研究结果并通过计算机辅助设计由人工合成的酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-kit和血小板源性生长因子受体（PDGFR）等酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活；其中c-kit激酶是干细胞因子（SCF）受体，在70%的小细胞肺癌和胃肠道基质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）患者体内表达，血小板源性生长因子及其酪氨酸激酶受体可在包括乳腺癌[62]、胰腺癌[63]等多种实体瘤中表达，且已有文献报道Glivec对这些肿瘤均具有一定抑制作用。此外，Glivec还可选择性抑制bcr-abl阳性细胞生长并诱导bcr-abl阳性细胞凋亡和分化；与干扰素联合用药具协同效应，与柔红霉素、阿糖胞苷、长春新碱、高三尖杉脂碱、依托泊甙及多柔比星则出现累加作用，但与米托蒽醌联用时则产生拮抗效应。
由于Glivec的I/II期临床试验结果已经充分显示了该药的有效性及安全性，故FDA破例在III期临床试验进行的同时于2001年5月批准其用于CML加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者，推荐剂量为：CML慢性期：400mg/d，加速期或急变期：600mg/d，病情发展时可分别增加至600mg/d及800mg/d，2002年2月FDA又批准了该药的第二个适应症——不能手术的胃肠道基质瘤，推荐剂量为400mg/d或600mg/d。我国亦于2002年4月以“格列卫”之名批准该药上市。
3个全球性、开放性的II期临床试验分别考察了Glivec对CML慢性期（干扰素失败后）、加速期和急变期的疗效[64]。532名晚期慢性期CML患者给予Glivec 400mg/d，其中88%患者获得完全血液学反应（CHR），CR：30%；235名加速期患者给予Glivec 400~600mg/d，血液学有效率：63%，其中CHR：28%，无白血病迹象（NEL）者：11%，回复至慢性期（RTC）者：24%，CR：14%，600mg组肿瘤进展时间长于400mg组；260名急变期患者给予Glivec 400~600mg/d，血液学有效率：62%，其中CHR：4%，NEL：3%，RTC：19%，CR：5%，未接受化疗和接受过化疗者中位生存时间分别为7.1和5.2个月。Glivec治疗CML具有较好疗效，但易复发并产生耐药性，其可能的机制为：1）bcr-abl过度表达超出了药物能够抑制的有效范围；2）bcr-abl发生了点突变，结果阻碍了Glivec与bcr-abl的结合；3）体内α1酸糖蛋白能够结合并抑制Glivec。Hehlmann等[65]研究了对于CML的包含Glivec的综合治疗，他们的方案包括Glivec联合IFN、Glivec联合阿糖胞苷以及IFN治疗失败后单独应用Glivec或大剂量Glivec（800mg），治疗12个月后，在222名可评价患者中，64%获得细胞学缓解，其中53%完全缓解，182名接受定量PCR检测的患者中有58名达到分子学缓解。
GIST是胃肠道最常见的间质细胞肿瘤，恶性的胃肠道基质肿瘤对化疗不敏感、放疗抵抗，手术是唯一的治疗手段，但是对于转移性肿瘤效果也不佳。Glivec作为kit酪氨酸激酶抑制剂可以抑制kit激酶进而阻止肿瘤发展，最终可能控制GIST。一项II期研究[66]中147名进展期GIST患者接受Glivec 400~600mg/d治疗，总有效率53.7%，均为PR，另有27.9%病情稳定，中位有效时间大于24周。另一项EROTC的III期临床试验[67]中，298名GIST患者接受Glivec 400mg治疗，317名GIST患者接受Glivec 800mg治疗，结果两组的有效率分别为50.3%及51.1%，12个月无病进展生存率分别为67%及74%。Bauer等[68]使用Glivec治疗了90例转移性GIST患者，其中12例经治疗后重新获得了手术切除的机会。最近，还有学者的研究证实，经Glivec治疗后的GIST患者血液中KIT及VEGF水平明显下降，而KIT配体（stem cell factor, SCF）则明显上升[69]；经PET、CT、MRI复查后可见大多数肿瘤明显缩小[70]。
综合各项试验，大多数患者的不良反应，表现为水肿（71~87%）、恶心（50~59%）、疲劳（30~77%）、腹泻（39%~55%）、皮疹（24%~45%）和贫血（12%~80%），但均为轻至中度，高剂量（800mg）或年龄大于65岁患者常发生不同程度体液潴留，加速期及急变期患者可出现血小板减少症或中性粒细胞减少症，严重的不良反应要停药或减药。

4.  血管内皮生长因子抑制剂
4.1.  概述
人体大部分肿瘤的生长和转移都依赖于病理条件下的血管生成，因此，抑制肿瘤介导的血管生成为肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的新途径。血管生成是一个受多众多正性或负性调节因子调节的复杂生理过程，在这些调节因子中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知作用最强、专属性最高的促血管生成因子。目前靶向VEGF及其受体的抑制剂很多，研究较多的是VEGF单克隆抗体及VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，前者如Avastin，后者属于小分子抑制剂，具有口服易吸收、剂量小，可长期用药等优点，包括SU5416、SU6668、ZD4190、ZD6474、PTK787等均已进入临床试验。

4.2.  Avastin（bevacizumab，rhuMAb-VEGF）
Avastin是第一个人源化的抗VEGF单抗，能够结合并阻断VEGF的作用，从而发挥抗肿瘤活性，已于2004年02月26日经FDA批准与标准的IFL方案（依立替康+氟尿嘧啶+四氢叶酸）联合用于转移性结肠癌的一线治疗，其推荐剂量为5mg/kg，目前的研究多倾向于使用10mg/kg，静脉注射，每2周1次，直至病情进展。
早期的I期临床试验证实了Avastin具有临床抗肿瘤活性且无论单用或联用细胞毒药物副作用均可耐受，因而以大肠癌为主的多项II/III期临床试验同时展开。2003年结束的一项随机、对照II期临床试验[71]中，104名未经治疗的转移性结直肠癌患者随机接受FL方案（氟尿嘧啶+四氢叶酸）、FL+Avastin 5mg/kg、FL+Avastin 10mg/kg三种方案中的一种治疗。结果显示三组的有效率分别为17%、40%及24%，生存期分别为13.8个月、21.5个月、13.8个月。后续的III期临床试验[72]则比较了IFL方案单用或联用Avastin 5mg/kg一线治疗813名转移性结直肠癌患者，化疗组与联合组的有效率分别为34.8%与44.8%（P=0.004），中位生存时间分别为15.6个月与20.3个月，联合组的有效率与中位生存时间与经典的FOLFOX方案均相当（45%，19.5个月），高血压是联合组最常见的副作用，但可控制。最近的关于生活质量影响的回顾性分析[73]则显示，当Avastin与IFL方案联合应用的时候可以显著延长生存期及无进展生存时间而不影响生存质量（QOL），而Avastin与FL 方案联合应用的时候在延长无进展生存时间的同时也可明显延长生存质量恶化时间（time to deterioration in QOL，TDQ）。2005年的ASCO会议上报道了Avastin联合FOLFOX-4化疗方案治疗大肠癌的III期临床研究E3200[74]的进一步结果，829名既往接受过含氟尿嘧啶类药物或含依立替康方案治疗后的进展期结直肠癌患者随机接受Avastin单药（10mg/kg）、FOLFOX-4方案、或者Avastin联合FOLFOX-4方案治疗，结果显示三组的中位无进展生存时间分别为3.5个月、5.5个月、7.4个月，三组的中位生存期分别为10.2个月、10.7个月、12.5个月。单独应用Avastin与单独应用FOLFOX-4方案并无显著差异，而联合用药组在中位无进展生存时间及中位生存期方面均较单独用药组有显著优势。
Avastin治疗其他部位肿瘤的临床试验也均获得了不错的结论。一项多中心、随机、对照II期临床试验[75]中，99名复发的或进展期非小细胞肺癌患者分别接受TC方案（紫杉醇+卡铂）、TC+Avastin 7.5mg/kg、TC+Avastin 15mg/kg方案治疗，结果显示：化疗组与高剂量组的有效率分别为18.8%与31.5%，中位生存时间分别为14.9个月与17.7个月，均具有显著性差异。另一项公开的、随机、对照III期临床试验[76]中，462名曾接受过蒽环类药物或紫杉类药物治疗的转移性乳腺癌患者分别接受卡培他滨单药治疗或卡培他滨+Avastin 15mg/kg，3周1次方案治疗，结果单药组和联合组的客观有效率分别为19.8%与9.1%，中位无进展生存期分别为4.9个月与4.2个月。2004年的ASCO年会上又公布了1项II期临床试验的最新结果，Avastin联合吉西他滨治疗胰腺癌，PD：21%（9/42），SD：45%（19/42），其中出现1例胃肠道出血，1例肠穿孔。尚在进行中的Avastin联合干扰素-治疗转移性肾细胞癌的III期临床试验[77]的早期报告也得到了比较理想的结果。
Avastin与其他抗血管生成治疗或其他分子靶向药物的联合应用也已获得了一定进展。VEGF是目前已知的血管生成过程中最重要的生长因子，Avastin的抗血管生成作用也已得到证实，临床前研究已经证实了Avastin与小剂量、长疗程的抗血管生成化疗（metronomic chemotherapy）相联合具有协同作用。Garcia等[78]使用Avastin联合口服环磷酰胺 50mg/d治疗经铂类以及紫杉醇治疗失败的复发卵巢癌患者，29名患者取得了PR：21%，SD：59%的结果，对比文献报道，这是一个令人鼓舞的初步结果。Avastin联合其他分子靶向药物如Tarceva[79]、Glivec[80]、Letrozole[81]的研究也已在进行中。
血栓形成是使用Avastin后最严重的副作用，曾有患者因此致命，其他的毒副作用还包括高血压、蛋白尿、鼻出血等。Friberg等[82]对经Avastin联合吉西他滨治疗后的胰腺癌的回顾性分析结果显示，治疗早期出现的高血压与提高的总生存期呈明显相关性，可作为经Avastin治疗后药效学预见性标志物。

与爱有别 · 发表于 2013-1-10 21:52:15

5.  多靶点叶酸拮抗剂
5.1.  Alimta（pemetrexed）
2004年02月05日，FDA批准多靶点叶酸拮抗剂Alimta与顺铂联合用于不能手术的恶性胸膜间皮瘤的一线治疗。这是继上个世纪40年代晚期二氢叶酸还原酶抑制剂（dihydrofolate reductase inhibitors, DHFRI）氨喋呤、甲氨喋呤之后第1个再通过FDA批准用于恶性肿瘤治疗的抗叶酸药。Alimta是一种“多靶点”叶酸拮抗剂，可以抑制叶酸合成通路上的多种关键酶，从而阻断肿瘤DNA复制、细胞分别所需的酶，抑制了肿瘤的生长。其主要作用是抑制胸苷酸合成酶（thymidylate synthase, TS），其次还可抑制苷氨酰胺核苷酸转甲酰酶（GAR transformylase, GARFT），此外还可抑制二氢叶酸还原酶（DHFR），但其抑制该酶的活性仅是DHFR的竞争性拮抗剂甲氨喋呤的千分之一[83]。
在迄今最大的恶性胸膜间皮瘤III期临床试验[84]中，共入组来自19个国家的448名无法手术的患者，分别接受单药顺铂或顺铂联合Alimta 500mg/m2，滴注10分钟以上，每3周1次方案治疗，结果显示：顺铂组与联合组的有效率分别为：16.7%与41.3%（P<0.0001），中位生存期分别为：9.3个月与12.1个月（P=0.020），联合化疗组的另一项研究表明，辅以叶酸与维生素B12可以明显减少毒副作用。另一项关于恶性胸膜间皮瘤的II期临床试验[85]也证实：加用维生素组可以延长中位生存期（8.0个月vs13.0个月）；增加可完成的治疗周期数（2周期vs6周期）；减少毒副作用，联合治疗组的主要毒副作用为：白细胞减少症（23.4%）；中性粒细胞减少症（18.8%）；乏力以及发热（6.3%）。Alimta联合卡铂[86]或者联合吉西他滨[87]治疗恶性胸膜间皮瘤的II期临床研究也已完成并获得了比较理想的结果。
另一项非常重要的将Alimta用于非小细胞肺癌II线治疗的III期临床试验[88]于2004年结束。571名曾经接受过化疗后进展的非小细胞肺癌患者分别接受泰素帝或Alimta行二线治疗，泰素帝组辅以地塞米松，Alimta组则辅以地塞米松、叶酸及维生素B12。结果显示，泰素帝组与Alimta组的有效率分别为：8.8%与9.1%，中位生存期分别为：7.9个月及8.3个月，均没有显著性差异，但毒副作用比较Alimta明显较泰素帝为轻，分别是：中性粒细胞减少症（40.2%及5.3%，P<0.001）；发热（12.7%及1.9%，P<0.001）；粒细胞集落刺激因子支持需要（19.2%及2.6%，P<0.001）；脱发（37.7%及6.4，P<0.001）。很明显，作为非小细胞肺癌的二线治疗方案，Alimta的疗效与泰素帝相当，但毒副作用更轻。
Alimta联合化疗的研究也已在进行中，Adjei等与McCleod等[89]分别在2004年及2005年的ASCO会议上报道了Alimta联合吉西他滨治疗有胸腔积液的IIIB期或IV期非小细胞肺癌患者，并且取得了相似的结果，有效率大约为31%。Garin等[90]选择Alimta联合卡铂一线治疗局部晚期或转移性乳腺癌，50名患者中PR：50%，SD：30%，中位疾病进展时间为10.2个月。

6.  单克隆抗体
6.1.  概述
单克隆抗体是单一的B淋巴细胞克隆产生的针对一个抗原决定簇的单一、特异、均质的抗体。早期使用的单抗为鼠单抗，具有很多缺点：用于人体后会产生“人抗鼠抗体（human anti-mouse antibody，HAMA）”；人体免疫细胞Fc段结合鼠抗体Fc段能力较差；在人体内的半衰期很短。最近几年利用基因工程技术对鼠源性单抗进行人源化改造的研究取得了突破性进展，日前在全球范围内掀起了单抗研发的第二轮高潮，目前经美国FDA或各国相关机构批准上市的或正在申请的具有抗肿瘤作用的单抗类药物已有十余种。上文提及的Herceptin、C225、Avastin均是单抗制剂。
基于抗体的疗法其关键是选择合适的靶抗原，理想的单抗靶抗原应由肿瘤细胞而非正常细胞选择性表达或高表达。单抗药物对肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤的治疗已经产生了深远的影响，其主要优点是具有出色的靶向性，即这种治疗药物只在病灶处聚集起作用，而不在人体内广泛弥散分布，因而可达到降低药物剂量，减少毒副作用的目的。临床研究证明，单抗作为单独治疗药物治疗恶性肿瘤是有效的，并且在大多数情况下与常规化疗药物、放疗、免疫调节药物甚至其他单抗药物联合应用时具有协同作用。
目前临床用于治疗恶性肿瘤的单抗按其作用机制主要可分成两大类：1）非结合性单抗，这一类单抗可以直接启动生长抑制信号或诱导凋亡，或者间接激活宿主防御机制发挥抗肿瘤作用；2）偶联抗体，即单抗不具有诱导或激活作用，而仅作为其他活性药物的肿瘤组织靶向定位载体，这一类又可再分成三小类：2.1）单抗-细胞毒药物偶联物，由单抗将药物运送至肿瘤组织，降低了细胞毒药物常规治疗时的全身毒性反应，如2000年上市的由重组人源化小鼠抗CD33单抗与细胞毒药物calicheamicin连接的gemtuzumab ozogamicin可用于急性髓细胞性白血病的治疗[91]；2.2）单抗-放射性同位素偶联物，通过单抗定位将致死量的放射性物质运送到肿瘤组织杀伤靶细胞，如2002年初上市的由90Y标记的放射性鼠源性抗CD20单抗ibritumomab tiuxet可用于治疗rituximab以及其他药物治疗无效的非霍奇金淋巴瘤[92]；2.3）单抗-药物代谢酶偶联物，通过单抗的靶向定位，使前体药物在局部代谢活化而发挥抗肿瘤作用，如用人源化抗癌胚抗原（CEA）F（ab`）2抗体与细菌酶——羧肽酶G2连接治疗实体瘤的研究正在进行中。

6.2.  Mabthera（Rituxan, rituximab）
Rituximab是人源化抗CD20单抗，CD20表达于前B细胞到活化了的B细胞阶段，但干细胞和浆细胞阶段并无表达，与细胞生长和分化有关，90%以上的B淋巴细胞瘤（NHL）中均有CD20的表达。Rituximab的作用机制为：1）抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）；2）诱导补体介导的溶细胞作用（CDC）；3）抗体介导的肿瘤细胞凋亡；4）使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。
Mabthera标准给药方案为375mg/m2，静脉注射，每周1次，连续4周。主要用于复发或难治性低度恶性和滤泡型B细胞淋巴瘤，在一项多中心的II期临床试验[93]中，31个中心的166名复发或难治性低度恶性和滤泡型B细胞淋巴瘤患者入组，Mabthera单药有效率为48%，包括CR：6%和PR：42%，中位有效时间（DR）为11.8个月；对其他淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤（mantle-cell lymphoma，MCL）、免疫细胞瘤（immunocytoma，IMC）及小B细胞淋巴瘤（small B-cell lymphocytic lymphoma，SLL）的有效率分别38%、28%及14%，其中CR均为MCL患者[94]。
Rituximab单药治疗低度恶性或滤泡型淋巴瘤有效且耐受性好，但大部分患者易复发，提高其疗效的努力包括重复应用该抗体或联合应用化疗或干扰素-α，G-CSF等。一项多中心II期临床试验[95]中，标准4周方案间隔6个月重复给药总有效率可从47%上升至73%，其中CR：37%。另一项II期临床试验[96]中，联合应用CHOP化疗6周方案与rituximab 4周方案治疗滤泡型淋巴瘤，化疗后PR的患者中71%再经rituximab治疗后达到CR，83%的患者随访9~40（中位24.3）个月后病情仍维持缓解。
rituximab的主要毒副作用是与输液反应相关，包括寒战、发烧、恶心、乏力、头痛、咽喉肿胀感等，往往发生在首次输注开始后30分钟至2小时，暂停或减慢输注可缓解。推荐首次滴入剂量速度为50mg/h，随后每分钟增加50mg/h，最大可达400mg/h，滴注前30~60分钟可给予止痛药和抗过敏药。

7.  环氧化酶-2抑制剂
7.1.  概述
有研究表明，长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）的病人患结肠癌的几率较低。NSAIDs主要通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）发挥抗炎作用，COX是炎症过程中一个重要的诱导酶，能诱导前列腺素生成。COX包括两种同功酶，COX-1定位于内质网，在大多数正常细胞中都呈稳定的表达；COX-2定位核膜及内质网，仅在细胞受到刺激时迅速从头合成，参与炎症过程及肿瘤的发生发展，除结肠癌外，COX-2在多种肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌等均有过度表达，其对肿瘤发生发展作用机制可能包括：1）通过合成前列腺素影响细胞的生长增殖与分化；2）抑制细胞凋亡；3）使肿瘤细胞侵袭能力增强；4）促进肿瘤血管生成；5）诱导炎症反应抑制机体的免疫反应。相比于传统的NSAIDs，特异性的COX-2抑制剂仅对COX-2有作用，而对行使正常生理功能的COX-1没有抑制作用从而增加了特异性并减少了毒副作用。目前研究较多的COX-2抑制剂包括塞来昔布（celecoxib）、吡罗昔康（Piroxicam、Feldene）、芬布芬（Fenbufen）、美舒宁（Mesulid）、罗非昔布（rofecoxib）、NS-398、SC-58125等。

7.2.  celecoxib（SC-58635）
Celecoxib（SC-58635）是第一个用于临床的特异性COX-2抑制剂，除了具有抗炎、刺激免疫反应、导致细胞分化、改变细胞粘附功能的作用外，还具有抑制细胞增生、抑制血管增生、促进细胞凋亡的作用。需要注意的是，并非所有的COX-2抑制剂都具有抑制肿瘤生长的作用。 1999年FDA批准Celecoxib用于关节炎及骨关节病的治疗，次年又批准其用于治疗家族性腺瘤样息肉，推荐剂量为400mg，bid[97]。近年来，西乐葆治疗各种恶性肿瘤的基础和临床研究报道不断涌现，涉及的癌症部位几乎包括躯体的所有系统，涉及的基础和临床试验的有：胰腺癌[98]、前列腺癌[99]、肺癌[100]、乳腺癌[101]、结肠癌[102]、子宫颈癌[103]等，且都取得了比较理想的结果。

与爱有别 · 发表于 2013-1-10 21:52:35

8.  法尼基转移酶抑制剂
8.1.  概述
大约30%的人类肿瘤与RAS基因突变有关，包括90%的胰腺癌，50%的结肠癌，40%的肺癌及膀胱癌。RAS蛋白定位于细胞膜内侧，接受来自细胞外生长因子、细胞因子及激素等信号，在细胞内信号传导中发挥重要作用，其作用类似于开关，切换于非活性的GDP结合型与活性的GTP结合型，活化的RAS-GTP蛋白可促进细胞增殖。RAS蛋白需要经过一系列的加工修饰才能定位于细胞膜内侧，其中法尼基化是第一步也是其中最重要的一步，法尼基转移酶抑制剂（farnesyl transferase inhibitors，FTI）干扰RAS蛋白的法尼基化修饰，可使RAS基因激活的肿瘤生长受到抑制，且对正常细胞无明显毒性。目前已进入临床试验的FTI有R115777（Zarnestra）、SCH-66336（Sarasar）、BMS-214662、L-778,123。

8.2.  Zarnestra（R115777, tipifarnib）
R115777是一种可口服的FTI，能够特异性阻断生长因子依赖性的细胞信号传导途径蛋白的法尼基化。已进行的临床试验的适应症包括急性白血病、结肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等。多项I期临床结果显示剂量300mg bid可达有效浓度，1200mg bid时可见明显中枢神经毒性包括共济失调及失语，其他不良反应还包括恶心、疲劳、骨髓抑制及感觉异常。一项II期临床试验[104]比较了R115777两种给药方案：300mg或400mg bid，连续给药（CD）及300mg bid给药21天间隔7天（ID）对76名进展期乳腺癌患者疗效及不良作用，结果显示CD组PR及SD分别为10%及15%，ID组为14%及9%；CD组及ID组出现嗜中性粒细胞减少症分别为43%及14%，血小板减少症26%及3%；神经毒性37%及3%。此外还有关于使用R115777治疗非小细胞肺癌[105]、胰腺腺癌[106]、骨髓瘤[107]等的报道。

9.  蛋白酶小体抑制剂
9.1.  概述
蛋白酶小体是一个大型的蛋白复合体，存在于所有真核细胞的细胞质及细胞核中，在细胞内蛋白降解途径中起主要作用，其中最重要的作用是通过降解细胞内的调节蛋白或其抑制蛋白而调控细胞内调节信号如细胞周期及细胞凋亡。蛋白酶小体抑制剂（proteasome inhibitor）能够阻断蛋白酶小体的降解作用，使细胞内多种调节蛋白持续稳定表达，破坏细胞周期，最终促使细胞凋亡。研究表明，蛋白酶小体对肿瘤细胞的作用较正常细胞大很多，除了增生活跃细胞对蛋白酶小体引起的凋亡更敏感的因素外，正常细胞的细胞周期检查点机制也对细胞稳定起了关键作用[108]。此外喜树碱结合的拓扑异构酶I也是蛋白酶小体的底物，抑制了蛋白酶小体可使该复合物稳定，而加强其效果。

9.2.  Velcade
Velcade（bortezomib，PS-341）是Millennium公司生产的蛋白酶小体抑制剂，最近已被FDA批准用于治疗复发的或顽固的多发性骨髓瘤。在Velcade治疗复发的顽固的骨髓瘤的II期临床试验SUMMIT[109]中，202名患者接受了Velcade 1.3mg/m2，每周2次，连续2周后间隔1周，连续治疗8周期，未达最佳疗效的患者于Velcade用药前及用药后1天分别给予地塞米松20mg口服。结果总有效率35%，中位生存期16个月，患者输血次数减少，肾功能不全患者病情得到稳定和改善，毒副作用包括血小板减少症、疲劳、周围神经毒性及嗜中性粒细胞减少症。名为APEX的针对复发的顽固的骨髓瘤的III期临床试验及治疗转移性结直肠癌和晚期非小细胞肺癌的II期临床试验已在进行中。

10.  基质金属蛋白酶抑制剂
10.1.  概述
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）是细胞外降解基质的一大类酶系，包括至少16种含有锌和钙的蛋白分解酶，在细胞外基质（ECM）的生理过程中维持适当的组织功能和体内平衡。在癌症的病理过程中，特异性MMP被用来促使细胞外基质解构，从而促使肿瘤的生长、组织浸润、转移和血管生成。各种肿瘤中广泛存在MMP-2和MMP-9的过度表达，包括乳腺癌、结肠癌、胃癌、头颈部癌、前列腺癌和肺癌等。

10.2.  MMP抑制剂
Batimastat是第一代MMP抑制剂，主要缺点是口服生物利用度低；marimastat（BB-2516）属于广谱型可口服第二代MMP抑制剂，II期临床试验观察了晚期胰腺癌的疗效，剂量为5~75mg，长期口服安全，21%的病人存活超过1年，常见剂量依赖性毒副作用为骨骼肌肉疼痛，停药后消失，III期临床试验[110]用于超过400例晚期胰腺癌，可延长患者生存期，疗效与健择相当；prinomastat（AG3340）是一种对MMP-2、3、9、14有选择性作用的MMP抑制剂，从而降低了副作用，目前正在进行III期临床试验，单独用药或与紫杉醇/卡铂合用治疗非小细胞肺癌，与米托蒽醌/泼尼松合用治疗晚期激素不敏感性前列腺癌；BAY-129566因发现较严重的副反应而终止了试验；其他进入临床试验的MMP抑制剂包括metastat（COL-3）、neovastat（AE941）、BMS-275291等。

11.  小结
由于对恶性肿瘤的细胞生物学及遗传学的更深入了解，越来越多的抗肿瘤作用靶点被发现并研制了相关靶向药物，除了上文提及的药物外，还有一些药物也在研究中，包括蛋白激酶C抑制剂Affinitac（LY-900003, ISIS3521）、视黄酸（RAR、RXR）类似物Targretin（Bexarotene, LGD1069）、凋亡受体TRAIL（Apo-2）、Bcl-2反义寡聚脱氧核苷酸Genasense（Oblimersen, G-3139）、谷光甘肽类似物TLK286、内源性抗血管生成因子Endostatin、端粒酶抑制剂、针对DNA修复机制的药物、细胞周期依赖性激酶抑制剂、MARK激酶抑制剂以及基因疗法、免疫疫苗疗法等。
新型的靶向抗肿瘤药物已经显示出了良好的抗肿瘤作用，但毕竟使用时间尚短，且大多为非细胞毒性药物，目前大多数仍只作为二线或三线用药，相关的临床试验仍在进行完善中。也正因为如此，靶向药物与细胞毒药物联合应用可能发挥更好的效果，相关的研究也将是今后研究的重点。同时，分子靶向药物地毒副作用通常较少，且可间接抑制肿瘤的增殖、进展，长期维持与宿主的共存状态，在生存期的延长和改善生活质量方面，对于高龄、基础疾病较多、身体状况较差的肿瘤患者来说临床意义深远。
这些以新的概念为基础的分子靶向药物能否顺利进入临床应用，主要需要解决两方面问题：首先，作为靶分子对癌细胞的增殖、浸润、转移具有怎样的重要性，以及对癌细胞的选择性作用如何；其次，为最大限度地发挥分子靶向药物的特性，给药程序的选择也是很重要的。
即往化疗药物一部分也存在靶向性，但缺乏对肿瘤的特异性，对分子靶向药物作用机制的进一步研究在一定程度上改变了人们对肿瘤的认识，以往被看作相同的癌症类型事实上可能是互相不同的分子疾病，因而在原有分类基础上，我们还可以进一步依照其分子水平的特性再分成各亚型，分别给予不同的处理方案。最近基因遗传组学指导下的个体化疗已经成为肿瘤研究的热点和新方向，分子靶向药物的这方面研究也已经取得了不少进展。这方面的研究也将解答为什么一部分患者对分子靶向药物有效而且疗效很好，而这些研究结果也将对临床使用分子靶向药物起到更准确的指导作用。

与爱有别 · 发表于 2013-1-11 19:06:57

本帖最后由与爱有别于 2013-1-22 23:32 编辑

肺癌转移的途径一般有以下几种：
　　1、局部直接蔓延扩散：这是怎样扩散的？这主要是通过癌肿来直接传播的。癌肿在支气管壁发生后可向支气管腔内滋长，引致管腔狭窄或完全阻塞。癌肿向支气管外长大即侵入肺组织，再蔓延扩展侵及邻近的器官组织。中心型肺癌蔓延扩展入肺门、纵隔后即可压迫或侵犯淋巴、血管，神经以及位于纵隔的多种器官和组织。靠近肺边沿部位的四面型肺癌则常侵及胸膜，引起胸膜腔积液和胸壁转移。癌肿尚可穿越肺叶间裂侵入相邻的其它肺叶。巨大的癌肿由于中心部分缺血、组织坏死、液化，形成癌性空洞。
　　2、血道转移：发生这种转移就说明肺癌病人已达至晚期，它是肺癌转移的一种重林手段。未分化癌可较早呈现血道转移。腺癌经血道转移较为多见。晚期鳞状上皮细胞癌经血道转移亦不少见。通常癌细胞侵入肺静脉系统，然后经左心随体循环血流而转移到全身各处器官和组织，最通常的转移部位有肝、骨骼、肾上腺、肾、脑等。
　　3、气道播散：看到气道我们就会想到呼吸道，气道播散往往多发生于支气管肺泡癌中，数肺癌病例脱落的癌细胞可经气管扩散植入同侧或对侧其他肺段或肺叶，形成新的癌灶。
　　4、淋巴道转移：在支气管肺癌的病例当中，这种扩散在事例中是常能够看到的。那怎样进行淋巴道转移的呢？未分化小细胞癌在较早阶段即可经淋巴道转移，鳞状上皮细胞癌经淋巴道转移甚为多见。腺癌常经血道转移，但亦可发生淋巴道转移。癌细胞经支气管和肺血管四面的淋巴管道先侵入邻近的肺段或肺叶，支气管旁淋巴结，然后根据肺癌所在部位到达肺门、气管隆突下、纵隔、气管旁淋巴结，再累及锁骨上、前斜角肌和颈部淋巴结。纵隔气管旁和颈部淋巴结转移，一般发生在肺癌的同侧，左侧肺癌淋巴转移可发生在肺癌的对侧，即所谓交叉转移。肺癌侵入胸壁和膈面胸膜后，可经淋巴道转移到腋下、颈部和上腹部淋巴结。

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   英国伦敦大学学院等机构的研究人员在新一期医学刊物《柳叶刀·肿瘤学》上报告说，英国几十家医院中近670名非小细胞肺癌患者参与了这项试验。这种类型的肺癌患者通常年纪较大，本次研究中的患者大多在75岁以上，他们由于身体机能变弱，不适宜接受传统的化疗等方法，主要治疗选项就是使用埃罗替尼等药物来延长存活时间。

      观察显示，在服用埃罗替尼的患者群体中，如果28天内出现皮疹，则他们的存活时间较长，可以达到平均6.2个月，超过服用安慰剂的对照组。但如果服用埃罗替尼后没有在28天内出现皮疹，则患者的存活时间还不如服用安慰剂的对照组。

      研究人员说，这些结果显示，是否出现皮疹可以作为药物埃罗替尼生效与否的标志，如果患者没有出皮疹，则应考虑停药，避免过多的副作用。反之，患者应继续服药，以增加存活时间。

      此次研究还显示，虽然大部分患者服药后都会出现皮疹，但那些吸烟的患者出现皮疹的几率要小于不吸烟者。由于吸烟本身就是肺癌的重要诱因，因此研究人员呼吁人们尽量不吸烟。

   奥沙利铂已经证明在胃癌的治疗中有显著的生存益处及较小的毒性反应。该研究显示对于Ⅳ期NSCLC患者以铂类为基础的一线治疗中，奥沙利铂比顺铂的效果要好。

   研究人员招募了自2010年12月至2012年5月的33例ⅢB期或Ⅳ期的非小细胞肺癌患者，将受试者接受多西他赛+奥沙利铂的试验结果同多西他赛+顺铂的历史数据做比较。所有受试者都未接受过非小细胞肺癌的放化疗治疗，体力状态为0、1或2，同时，骨髓、肝、肾功能正常，并已排除化疗禁忌症患者。

   试验共6个周期，每3周为一个周期，受试者在每周期的第一天接受60mg/m2多西他赛，第二天接受奥沙利铂70 mg/m2。该试验的主要终点是整体应答率，次要终点包括无进展生存期、总生存期和毒性反应。

   试验结果未出现完全应答，但是10例患者有30.3%的部分应答率，17例患者病情稳定，疾病控制率为81.8%。而三项比较试验（多西他赛+顺铂）的应答率从17%到37%不等。

   试验组的中位无进展生存期为174天，中位总生存期为394天（或略微超过13个月）。而三项比较试验（多西他赛+顺铂）的中位总生存期为7.4月至11.3月。

   试验组血液系统最常见毒性反应为15例（45.4%）患者出现3级或4级中性粒细胞减少，低于对照试验（69%~75%）。其他非血液学不良反应有厌食（63.6%）、乏力（51.5%）、气短（42.4%）。3级或4级非血液学不良反应包括感染（7例，21.2%）、腹泻（5例，15.1%）和高血糖（5例，15.1%）。

与爱有别 · 发表于 2013-3-1 14:18:00

人为什么得癌症？癌块为什么生长和转移？西医至今不清楚，而中医早知道。刘纯在[乳岩治例]中说："乳岩者。生女未必乳岩。非乳岩者。生女未必非乳岩。然则岩疾何来之。先者。胃气不足也。食素也。后者。胎病也。蓄毒内伤也。血热妄行也。"也就是说，癌症=(消化吸收功能减退+营养不良)∕(癌基因+癌前病变+毛细血管急剧增多)。这也是癌块生长和转移的原因。由于中医和西医研究癌症，都是从乳腺癌开始，因此，乳腺癌的病因，也就是癌症的病因。现代医学也逐渐发现了癌症的这些问题：
①消化吸收功能减退，是癌块生长和转移的第一原因，是主要原因。这个问题，西医早已经注意到，但是至今没有办法。癌病人在发病前，在相当长的时期内，吃饭没有味道，吃饭十分挑剔，没有饥饿感；究竟是没有饥饿感才发生了癌症，还是癌症使病人丧失了饥饿感，西医搞不清楚。
古今中外，没有一个人饥饿感强烈，而得了癌症；也没有一个癌病人饥饿感强烈，而死于癌症。一个人得了癌症，无论癌块有多少，全部癌块加在一起，重量不过半公斤左右；然而这么一点重量的赘生物，却能致人于死地。就是因为，癌病人都要经过顽固性的厌食阶段，才能出现恶病质、脑损害、大出血、呼吸衰竭、心力衰竭而死亡。可见厌食，是癌病人发生发展直至死亡的必经之路。由于西医无法解决厌食问题，因此只能眼看着病人一天天走向死亡。
②营养不良，是癌块生长和转移的第二原因，是主要原因。多年来，这个问题一直困扰西医。过去，西医认为高营养能够促使癌的生长和转移，因此要求癌病人，多吃蔬菜和水果。由此造成的手术后，刀口长期不愈合，是司空见惯的事。
直至1977年，美国静脉高营养专家费希尔，经过十几年的观察，才发现："葡萄糖可以促使癌的生长和转移；但是，蛋白质和脂肪，却可以阻止癌的生长和转移。可能是葡萄糖的小分子结构，容易进入癌细胞内，从而加剧了癌细胞的无氧酵解。而蛋白质和脂肪等大分子物质，不能进入癌细胞的液态镶嵌结构细胞膜，反而阻止了癌细胞膜的通透性；反而限制了癌细胞的营养和生长。当然也不能排除蛋白质和脂肪等大分子物质，对于癌细胞的包裹，阻止了癌细胞膜的流动性；可能限制了癌细胞的阿米巴运动和转移。"
从此，西医才给癌病人使用白蛋白、人血浆、脂肪乳等，也鼓励癌病人吃肉和脂肪。但是，不忌口，随便吃，又不对了。然而只有饥饿感淡漠和营养不良，可以发生贫血、低蛋白质血症、甚至于饿死等，而不一定发生癌症。
③癌基因，是癌块生长和转移的第三原因，是次要原因。是指一个人生下来，器官结构就不正常。也就是说，一个人生下来，并不是完美无缺的。外表是瞎子、跛子、六指等畸形，很容易发现。而器官的缺陷，就不容易察觉了。
比如，嗓子有先天缺陷，你再培养他唱歌，他也当不了歌唱家；脑子有先天缺陷，你再保送他上大学，他也是跟着混；性器官有先天缺陷，你再给他吃补药，他也是昙花一现。而且，不是任何人都能得癌症；有的人很小就得了癌症，有的人生活一百岁也不得癌症。有些慢性病也存在类似问题。
对于先天缺陷，中医叫胎病，就是说癌症是胎里带来的；西医叫基因病，也就是说，癌病人生下来就有癌基因。因此，应当承认大多数人，器官存在着先天缺陷；这不是人的意志能够决定的。正因为器官有先天缺陷，才极易受到伤害：
比如，大家都喝酒；有的人出现食道炎，有的人出现慢性胃炎，有的人出现脂肪肝，有的人没事。癌症也是如此，在相同的诱发条件下，有些动物不得癌症，有些动物得癌症，而且会出现不同器官的癌症。这就是先天缺陷问题。也是癌症，必需长期治疗的原因。癌症是先天性缺陷造成的。
在癌病人的尸体和部分非癌症死亡的尸体内可以发现癌基因结节。这是一毫米左右的硬节。在显微镜下观察，可以发现成纤维细胞十分活跃，极其大量的胶元纤维，像洋葱头一样，层层叠叠地包裹着一些细胞；没有毛细血管。观察这些细胞，和正常细胞没有什么区别。但是，为什么这些细胞被胶元纤维紧紧包裹在包围圈里呢？通过观察这些细胞核的染色体才发现，这些细胞的染色体，和正常细胞不一样！它的DNA碱基因的顺序发生了改变，这就叫癌基因。内含癌基因的细胞，就是原始的癌细胞。和正常细胞不同的是，它能够分泌血管形成因子。因此必需有癌基因，而且癌基因的包围圈被破坏了，才能发生癌症。怎样消除它呢？这是先天缺陷，没有办法。
癌基因是基因突变吗？有的人认为长期接触放射线，或者吃化学药物，以及环境污染等，就能发生基因突变。可能事实并非如此。癌基因是胚胎形成的。父母双方遭受放射线、化学药物、环境污染等伤害，其父母不一定得癌症，而子女可能出现癌基因。日本长崎广岛，就是例子，1945年，很多人死于原子弹的冲击波和烧烫伤，而受到核幅射的幸存者，并没有都得了癌症。可是他们生育的子女，却陆续出现了各种各样的癌症。
动物试验也发现，给健康的公狗和母狗，吃大量的肉食，同时进行小剂量的放疗和化疗，那么公狗和母狗没有异常表现；其交配产出的小狗，表面上也没有异常，但是这种小狗极容易诱发出癌症。这就说明癌基因，不是基因突变，而是胚胎形成。
遗憾的是，现代人长期接触放射线，或者吃化学药物，以及环境污染等，不仅使消化吸收能力下降，有癌基因者容易发生癌症。也造就了下一代的癌基因。可能这就是，现代癌症发病率逐年上升的原因。
有了癌基因，不一定就发生癌症。关键在于包围圈。如果消化吸收能力很好，又喝牛筋汤，那么包围圈不会破坏。正是因为缺乏硬蛋白，成纤维细胞得不到制造胶原纤维的原料，包围圈被破坏了；癌基因才能吸取组织液得到足够的营养，而活跃成癌前病变；癌前病变的细胞分泌血管形成因子，而和血管接通，得到了血液供应；由此而大肆分裂繁殖，从很小的亚临床期，到原位癌，又到转移癌。但是有癌基因，而胃气好，营养好，也不会得癌症。
美国国立癌症研究所的发现："病理解剖发现，非癌症病人死亡以后，50％的尸体，存在着2--3毫米的癌块，但是生前并没有被检查出来。"也就是说，很多人存在着癌基因，但是胃气好，营养好，是不会得癌症。不过，由于目前诊断癌症的影像技术，只能查出直径超过一厘米的癌块，因此被诊断出癌症的人，要比实际存在的少；也正是因为许多人不知道自己有癌症，才不去胡折腾，反而保存了自己的生命。
预计2010年以后，随着诊断技术的高速发展，被诊断出癌症的人，将达到人类总数的六分之一。如果不相信这五条，一旦发现癌症，就去胡折腾，那么几乎人类的每一个家族，都要为了治疗癌症，付出惨重的代价！因此掌握防治癌症的知识，是十分重要的。
④癌前病变，是癌块生长和转移的第四原因，是次要原因。是指生存环境，损伤了某个器官的抗病能力，造成了癌基因的活跃，形成了癌前病变。古代人类的生活环境也存在污染。比如，妇女化妆用的铅霜；农业杀虫用的雄黄、砒石；食品中的辛辣；饮料中的酒精；药品中的毒剧自然药物等。不过，污染确实很少，对于身体器官损伤也少，因此癌病人很少。
现代人类的生活环境，存在着极其大量的污染。1994年，美国癌症协会公布了十大生活致癌因素。详尽说明人类赖以生存的空气、水源、食物等，已经受到了严重污染；人体在不知不觉当中，受到了慢性损伤：
第一是粮食蔬菜水果和饮水中的农药，尤其是江河湖海的污染，使得水产品成为致病源。造成了肝脏和大脑的慢性损伤。为什么还要使用化肥农药？因为人类的粮食不够吃！
第二是吸烟，造成咽喉气管的慢性损伤。为什么还要生产香烟？因为要税收！
第三是乙肝病毒，造成肝脏的慢性损伤。为什么有这么多乙肝病人？因为乙肝病人使用化学药物，是雪上加霜！
第四是丈夫的包皮垢，造成妻子的阴道和宫颈的慢性损伤。为什么丈夫不清洗包皮垢？因为无知！
第五是酒精，造成食道炎、胃炎、脂肪肝。为什么还要生产酒精？因为要税收！
第六是大气污染，造成身体各部位的损伤。为什么大气污染？因为要工业化！
第七是食品添加剂，引诱无知的孩子，从小就发生器官损伤。这是一个相当严重的问题。美国把食品和药品，视为同等重要的事情。而一些发展中国家，只重视药品的管理，而无视食品的毒害。其实，食品毒害是相当厉害的。许多爱吃小食品的城市孩子们，其智力和脑力远远不如农村小孩，原因就在这里。为什么还要生产小食品？因为要税收！
第八是在空气中传播的放射线，使人们在不知不觉当中，身体受到损伤。为什么传播放射线？因为要通讯现代化！
第九是经常使用化学药物，以及毒剧自然药物，使人体发生慢性中毒。为什么还要生产化学药品？因为自然药物不够用！
第十是快速进食烫物，造成口腔和食道的慢性损伤。为什么要快速进食烫物？因为无知！
因此，现代的癌症，要比古代多得多，而且一年比一年增加。有些人得了癌症，总要说身体一直很好，从来不闹病，这是不可能的，因为没有癌前病变，就没有癌症。
比如，拿乳腺癌来说，一定是乳腺长期存在，半个绿豆大小的硬块；而有些医生认为这是纤维瘤，告诉病人没关系；其实，这就是癌前病变；非得长到大于一厘米，拍片子做活检才能确诊。
又如，拿喉癌来说，一定是声带长期存在广基息肉；而有些医生认为这是良性的，告诉病人没关系；其实，这就是癌前病变；非得长大了，做活检才能确诊。
再

与爱有别 · 发表于 2013-3-1 14:19:34

如，拿结肠癌来说，一定是长期存在息肉；而有些医生认为这是良性的，告诉病人没关系；其实，这就是癌前病变；非得长大了，做活检才能确诊。你能说身体一直很好吗？只是你不知道而已。
癌前病变，也是一毫米左右的硬节。存在于癌病人的尸体和部分非癌症死亡的尸体内。在显微镜下观察，可以发现包围圈已经破损；出现了几条毛细血管。这些细胞，不仅DNA碱基因的顺序发生了改变，而且出现了增生活跃。这就叫癌前病变。包围圈为什么被破坏了呢？是营养不良！为什么营养不良呢？是由于环境污染造成的各种疾病，降低了人的消化吸收能力；是人们长期吃素；是人们使用有毒的方法治病。尤其是，有些人不是有意识地补充硬蛋白。
由于很多慢性病，比如，慢性肝炎、慢性胃炎、慢性结肠炎等，都可能属于癌前病变，因此治疗这些疾病，要避开诱发癌变的药物，包括有毒的中药和西药。
奇怪的是，现在世界各地的人们，经常发表演说和游行示威，十分坚决地反对核辐射、化学污染；可是，得了癌症以后，又心甘情愿地接受放疗、化疗的毒害。岂不知，癌症由慢性损伤而引起；再慢性损伤，不就死了吗？为什么关键时刻，明白人干胡涂事呢？
⑤毛细血管急剧增多，是癌块生长和转移的第五原因，是次要原因。是指一些食品和药品，促进了血管扩张和血流加速。一个人如果无限制地吃补药、酒精、辛辣等，就会血热妄行。比如，鼻子热感、肛门热感、夜寐热感等，以及皮肤很热，而体温不高等现像。但是不同于阴虚内热或者实热上火。这种感觉，用吃辣椒可以体验。因此得了癌症，使用这些东西，肯定会促进癌组织的毛细血管急剧增多，促进癌块的生长和转移。癌块在长大和转移之前，一定要充血。观察乳腺癌，最有启发。如果乳腺癌病人发热、吃辣椒、吃补药等，那么癌块就发红。就会眼看着一天一天往大里长。
癌前病变再进一步发展，就是亚临床期。这是2-3毫米左右的硬节。存在于癌病人的尸体内。在一般显微镜下观察，可以发现包围圈已经完全破损，但是成纤维细胞还存在。出现了很多毛细血管。这些细胞的体积较大，奇形怪状，排列混乱，而且细胞核变大，核成分裂状。这就是癌块。由于体积太小了，因此临床很难发现。
为什么很难发现呢？因为肉眼看不见小于0.1毫米的肿块；手指摸不着小于1毫米的肿块；CT扫描不到小于1厘米的肿块；B超发现不了小于2厘米的肿块。实际上，即便肿块真的万一没有了，癌基因依然隐藏在细胞中，谁也发现不了；它还要蠢蠢欲动。这就是手术的时候，医生发现的肿块往往大于诊断直径的原因。因此肿块没有了的喜讯，只是自欺欺人。因此癌症和动脉硬化一样，是终身疾病，不可能根治的。在这个时期，病人受癌细胞代谢毒素的影响，可能只有饥饿感下降，没有其它不适。这就叫癌的亚临床期。因此原因不明的饥饿感下降，要先喝加味[开胃汤]，牛筋汤，然后慢慢检查。问题往往出在这里，很多人不睬饥饿感的下降，致使癌块很大，人很难受才去检查。
亚临床期再进一步发展，就是原位癌。原位癌的肿块直径大小不等。哪个器官的癌细胞，就在哪个器官生长。在一般显微镜下观察，可以发现包围圈已经不存在。但是成纤维细胞还存在。有极其大量的毛细血管。这就叫原位癌。一发现癌块，有些人就慌了。恨不得马上去掉才好。由于失去了冷静，往往人财两空。
原位癌再进一步发展，就是转移癌。转移癌的肿块直径大小不等。在一般显微镜下观察，可以发现某个器官的癌细胞，在全身各处的淋巴结和其它器官生长，肿块周围有少量的胶元纤维，成纤维细胞还存在。肿块内部有大量的毛细血管。这些某器官的癌细胞，在其它部位肆无忌惮地生长，就叫转移癌。有时候，发现了转移癌，而找不到原发癌。病人十分焦急，要求进一步检查，甚至要求组织学分型。其实没有必要。因为西医认为，癌症发生了转移，就不能手术。而组织分型是为了放疗化疗，确定放射剂量和药物种类。
是谁破坏了胶元纤维组织的包围圈呢？是周围的正常组织发生了慢性损伤；是病人的饥饿感下降，是不能摄入大量的硬蛋白，不能提供制造胶元纤维的原料；是手术放疗化疗，破坏了包围圈。尤其是放疗化疗，给人一个假像：肿块没有了。其实，肿块和周围的正常组织都没有了，可是小血管还存在，残存的癌细胞还有。有些病人被治死了，这叫不治之症。有些病人挺过来了，可是过些日子，正常组织恢复了活力，癌细胞也复活了，这就叫复发。
癌症是急性病吗？不是！请注意，癌症的生发，要经过癌基因、癌前病变、亚临床期、原位癌和转移癌等，漫长的五个阶段，大约需要2-20年，因此癌症是慢性病；其包围圈，是从厚密到薄弱；其毛细血管的数量，是从无到有，从少到多，最后成为一个毛细血管团。可见，必需同时具备这五个条件，才能得癌症。而有些人恰恰具备这些条件，不得癌症得什么呢？

与爱有别 · 发表于 2013-5-23 22:56:55

着急的时候，嘴上会长痘痘，很痛。这是身体表面。那么身体里面呢？是不是也长了痘痘？

表面的痘痘可以涂药膏处理。里面的痘痘会自然消退吗？

惊慌的时候，心跳会加速

恐惧的时候，大脑会空白

这些又是怎么变化的？

长在身体表面的是痘痘，长在身体里面的又是什么呢？

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