ALK抑制剂比较
( G6 _% L n$ n* {/ ]; }+ u1、基本信息$ S }! A/ I% H! a
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市& K0 ?1 |4 N% N1 {4 u
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市0 F; U$ B( Z& a, t" `8 s# w
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床+ ^" q7 c: W0 G5 t5 z$ [
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
: B e' \; [9 vAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市3 A/ ^% B; N" V
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
0 |7 F+ {5 r4 E) S2、有效率比较9 T/ Z3 U0 ]$ m% f
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力* Q1 T' [- C! z$ k0 F; k& _( U: M
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）$ R U2 r0 z6 O7 Z
61%（N= 190） 9.8月
6 P. l" r7 {$ M. a6 S# _11.2月 无
0 g% N1 F: l; V. |AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强) g7 G0 W& i" Y. t6 |
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
/ S$ N- M3 ]- T# a9 ^& |8 o) X0 wAlectinib/CH5424802 ALK阳性
9 G, p8 F9 ]5 S8 KCrizotinib耐药
: Y2 }7 V% \) T5 OCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
8 J3 U4 |$ Q9 R/ y4 {5 ~54.5%（N= 47） H! E0 E- y H4 q- H! S
59.5%（N= 37） 12月, ?" f, q4 Y$ g; x; a
>4月- ^" x+ t {- i) G* ~* q
5月 强2 N* w4 ^8 f! e( f
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强, V; Y- v" `) I; H( G: G; ^
注：
1 b0 h2 F. e% N# d& ]! z1 d& k) X一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/' ` {+ k. c8 Y( P9 p
8 q% }' Q4 v1 P' G8 J( n) S" W
6 f# ^) P4 }1 j$ Y( _: k3 E+ u; ?& R/ Z: W! `$ Q7 q
, @. j, y5 q$ q: L' V% N/ h- `9 n( h$ ]) K
+ i* N) W! D6 o3 x* N) ^- \1 g
4 T( U2 Q; T/ N0 K3 R3、副作用比较
' \/ P- B1 \3 T, n$ L（1）Crizotinib/克唑替尼
, ]3 [& ?: U+ w3 M在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
# P/ {4 I" l7 s9 c/ M# V `- J 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
* i O4 ]- n& h临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
( Q6 Q( d% V9 ^2 ~1 V. U6 x（2）AP26113+ y9 |$ F+ j/ H
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
, h/ T, E. s! f/ w5 {* c6 w 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
* L$ V; {6 Z. j26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。) ?2 E/ b1 n* d7 o6 D. R0 P
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
5 E# k- Q6 x5 H 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。6 T9 o/ b' A! H' D& X9 w
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
2 n9 \5 s- I, t& i7 J" v 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。: E, z# l: `* U% G- @3 u1 X1 F
（4）Alectinib/CH5424802
# {9 N; r3 `# Z, Y' q# k 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
# P6 B, L& P4 F（5）PF-06463922
0 ~. {5 W4 b! \% D9 S$ T. m2 h 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
2 p* X6 e& A7 X: r' S% h4、ALK耐药情况
, U) K1 m: S5 O
. M( _# t; N$ O' M1 e
$ O* M# M6 M4 r+ E1 {# F$ I+ c, t5 G: q! g5 Z% O
9 k2 l0 Z, P# U. }) g
* ?3 Z- q' ~* H [- W% K0 w7 X. y$ o# R: ]! G! |
r% X7 S% T" b& ~7 V- K7 n0 v* I+ I9 g, w
5、靶点比较
" C, N! g9 u' e/ c+ w) S4 x
: u& S! M' b5 |3 I# w, aALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
* J/ ~5 E+ `8 E$ EL1196M（最常见） × √ √ √ √
; p# |& O) E Q: b' F0 [1 F, Y2 jG1269A（较常见） × √ √ √ √, @2 M1 i/ Z q$ G% V
S1206Y × √ √ √ √
% W3 ?6 h8 s7 p( L2 uG1202R × √ × × √ K4 U l" A3 h* v8 H# X
1151Tins × × × √ √& D$ ]0 d9 f& S+ x2 h3 I( J1 t4 w
L1152R × √ × √ √' d; q/ P1 e4 b, j6 N' \( C
C1156Y × √ √ √ √
. B" o b# a5 U7 zF1174L √ √ √ √ √
4 I/ ^! C5 V* T @1 W7 CI1171T × √ √ × 缺数据
( A5 @, X2 |. O+ C6 b2 UV1180L × √ √ × 缺数据
$ v* `9 P' S! H; `ROS1耐药 1 A; d* `! n: z2 ~+ H2 @- K7 g
G2032R × × × √ √4 h; j9 w# G7 y
- ?3 \: n. R) e: T5 _- _( j0 `# U0 Q
6、使用顺序（仅供参考）
, Z( g/ I/ }7 R z, R: N ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
& k9 e9 O& _ w) C- o1 o: }* N 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
8 ]7 {2 W8 p, J9 E0 C ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。3 I W4 ^+ p1 U1 e
7、小结
5 T. f3 C. A; i) ]( `! B' B 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注! u2 ~' \$ b. Z, o" |
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
; _. Z* O7 ]6 [AP26113 **** **** ** ****
! W2 N) r: V5 E1 Y' D, CCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
5 _2 F. R/ `3 G0 @4 K9 vAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
! @: `% |/ b5 I1 F% Z1 kPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
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显身卡
