ALK抑制剂比较) G9 F: A" q4 r+ \
1、基本信息: K1 K) ^' F4 I6 q3 l7 L+ M' b
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市
! h) L$ }% I9 p# RCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市' M0 Q6 w5 j& K4 \) B
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床) `6 R( Z7 J# e5 f' {- A# K
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市) Q% |% L7 `: y/ j+ d! d4 [
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市+ H: D c, Z7 Y1 T
PF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
$ y2 }8 }3 X* a2、有效率比较
: o8 e5 [7 {6 S药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
# V$ O1 G9 b# B; p. ] D# w# QCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)1 i9 l# U' F ^, `/ b- ~
61%(N= 190) 9.8月
7 i% J1 y0 S- g# P11.2月 无
. s6 _+ s( e( Y$ DAP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强
# J# U! z( d4 @% k# F( C# o4 }Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强
/ N5 x5 c. r& bAlectinib/CH5424802 ALK阳性
9 f# O& `5 E" h7 YCrizotinib耐药
1 U" V9 E) A: `* F. N3 T# ~Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)
+ }: K* I2 y9 p/ P T. E54.5%(N= 47)
3 `- r7 r. c; G: Z! Y" |, _ X59.5%(N= 37) 12月
$ u& \/ O' l) T>4月
% t; W# r/ i7 P# ], P' |5月 强- q+ \1 I' s0 y$ V7 C. @ ^
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强$ s9 }- @5 Y5 m) R* Y$ y* H
注:/ M# q2 k1 l# F
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
( I$ E7 u! O6 Q1 N' ~; {, C: M4 E8 m0 I0 ~, N9 g
/ Z% C# F# }1 l' W
0 Q% x9 _2 h2 A1 Z2 C3 B+ k7 M5 k( ~' ~
& W6 [( M8 F$ k4 a1 b3 `: G$ R" j4 J5 w9 c
& N( v( o+ H7 {) R
3、副作用比较
6 R0 A) L \+ v a l- f: ^(1)Crizotinib/克唑替尼" o+ }* W5 ?1 _5 g" u+ Z
在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。- d- u; {$ \; F& J t- B
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。. j* F; R6 H( N2 Z; ?
临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
# X( j3 G8 t) m(2)AP26113
4 O- c; p9 T# H8 w, v 一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。
& _, j: r, h% l. i* a' f' E) F5 n 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。1 P4 h- Y3 K6 r {6 P
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。0 V5 `; V4 p0 s! ?
(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
3 t6 x3 ^" Z# l2 D- W 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。" q! H+ h/ S/ b# I5 L( K. Q
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。; O9 n* N, `. o( K. N
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。) h9 j3 g# D3 u7 L/ B* X' {
(4)Alectinib/CH5424802+ |! g% L" y* C7 n: e) @
致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。4 s, W' g" o# b: `& U7 Y; r
(5)PF-064639227 b V; M. b! x0 e: _0 C
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
$ u! g5 n5 z+ t; x- q, f: b# v3 s4、ALK耐药情况
7 M! x4 ]+ w1 h' q6 P6 [: q$ F" g' N
5 p" n# K; b; M- U% f3 w
4 A; \, A5 I' g
( i# S9 K5 s7 R1 i0 u7 z
% v0 g8 n1 E; z" R9 V, L
1 k2 Q2 j; _% A/ }* K+ F" r$ |. {2 J) ]7 O H
9 A, e4 c2 O0 e4 @1 P1 q9 y5、靶点比较
# L5 W- N& x% m# c& |" W5 {+ A4 j 1 N0 I% v( [5 y3 Y+ z$ G& Z0 v
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
# L3 ]9 T& m% U* c* TL1196M(最常见) × √ √ √ √& a6 R% J9 k. O9 N! J/ {
G1269A(较常见) × √ √ √ √# N$ V b O1 j, T N9 O/ V; u
S1206Y × √ √ √ √
1 o- a' X+ [; f- i6 e- s1 NG1202R × √ × × √! ?' e& L- ]5 {+ |7 p, m2 x- O
1151Tins × × × √ √
/ G# U, p: Q" J7 {+ i9 Z s; ]3 }( ^L1152R × √ × √ √7 v7 W0 i) l9 i
C1156Y × √ √ √ √5 E: s: U% u* B! G( _; `5 T
F1174L √ √ √ √ √' s, l( G1 y& e) F/ G p' q
I1171T × √ √ × 缺数据
* a; }1 d( f1 Z) Y0 JV1180L × √ √ × 缺数据; U7 C- ]. o$ u, {& \
ROS1耐药 - R) J) b* F3 i$ B% ], W2 [5 C
G2032R × × × √ √* V2 x' x3 S3 ]1 w: z8 z
' C8 b/ P2 Q2 W! y b. b# c6 Z
3 T- z N) b( S+ U6 K0 j# m6、使用顺序(仅供参考)- K- ~3 K* [- k) A
ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
6 R3 E- `0 C f2 h# Y5 r 已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。
- N; L& k3 c3 P& s' o ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。. ~# D8 f, N% r
7、小结* G2 Q! x. P% g8 C O' I* `. r
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
! S1 W6 Z8 I7 nCrizotinib/克唑替尼 *** - *** -
9 _* y- \4 d- _/ E5 A7 MAP26113 **** **** ** **** + ~5 l+ v4 @% d% ~ U9 V" E( i
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
+ R: W: d4 Y8 n' ?, eAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** ' H* x3 r6 I4 y& I. [* P
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证4 M4 ?4 e. s. k p5 ^# w
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