ALK抑制剂比较
/ O" J5 \7 P+ w. T& r' F1、基本信息
) N( j6 u* Y0 X5 O0 r+ A* o药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市* L% h4 u$ T5 f* q. e1 q) t# |- P
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市* R4 F2 X4 u' Q7 e9 f
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
7 v3 g; ?" r9 ?& jCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
+ H- D# h. A5 ^9 R# R+ T eAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
% i+ {2 \7 H5 |1 xPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床# s- _( L4 N2 d( s! D
2、有效率比较
( L; I# E; k: t4 Y! d5 h药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
: O& f2 a: ?9 [ K& @ eCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）) l2 L3 {1 B, f: g
61%（N= 190） 9.8月& z/ ]* X. d1 K
11.2月 无
* z) o, U' ^* B" ?( [7 JAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
; _; e* n/ Y# k4 dCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
5 ?9 D! h; }' y# O1 Q( ^* d WAlectinib/CH5424802 ALK阳性3 ~: V6 ]( l" ] v* q
Crizotinib耐药
4 w% [' l1 u' @+ Y7 {. ZCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
! o& j7 |5 N0 M: ?- V4 T54.5%（N= 47）" P* H% ]2 ~0 O
59.5%（N= 37） 12月
: y5 o X; u7 p( O0 `>4月
0 _/ }7 ^+ D. O+ m% d; q8 m5月 强
$ j7 _7 y( a! {" X. U8 sPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
6 l" _" V! C6 Q% f9 O! [: x注：
) G0 G8 l3 n% f @% D# b一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
) E: {" X" e6 r" i6 j- ]1 a, x1 j1 w2 {* ^- H. _3 p
* s" r( m8 j/ { v3 B/ z
8 o( x( F) B' N8 p" U: v; O
4 n) A+ h5 e% g5 T7 W6 {' n
6 ?" m& _& {' d( j& `" h/ Z
+ q/ f) G# j8 _! p3 ^# Y4 @# p
6 R/ F) t" S8 z* f- F+ x" [3、副作用比较9 Z" U9 L: i6 t
（1）Crizotinib/克唑替尼
% S |* U* p+ b: V7 s在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。8 u [* k0 b1 b
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
3 Z" U K. z' U4 m" [& E临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。7 K2 o$ P% A: C, c
（2）AP26113
3 V! |- q# Y, T S' P+ \( m1 C 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。8 u2 v4 y R/ g! @- p% }
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。4 ?/ w* Y& y: X& k, j
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。1 ]) m/ Q k2 R% d( v0 Y# m, W
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
$ i& i6 v# C9 r- ?( b* A- j 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
5 Q: d1 [. |/ i- n. i6 d 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。6 C! B- {+ j, T) x; @# C
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。8 Q7 Y8 L R, t6 ?& D$ x( C a/ b
（4）Alectinib/CH5424802
6 D" y$ s2 a; s) ?+ {4 ], C) Q 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
3 Q! `1 k: O* g$ m" f5 D（5）PF-06463922: h$ X; }% q4 w) ]
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
. V) `" A" P7 z2 E1 r3 D0 E4、ALK耐药情况
4 q1 U# _% x4 h& F: S2 I
2 S1 J4 N2 M8 H
4 M1 L, O$ u. e3 U* s: s3 ?
4 W* }$ Z7 C S1 A
/ k) c. i) V0 c) ~
5 }1 r% ^/ d- K
# O$ e/ V7 D! v/ [
! `. T: ?4 U; q, }6 q5 n# T( e( Y2 B( k' m) T a! T
5、靶点比较
8 S' A5 o+ y0 _8 {5 w% h t( \: j
! J: Q' n! D8 f0 nALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
" T% e+ @7 c ~ sL1196M（最常见） × √ √ √ √* f2 ?, j# r$ [2 z
G1269A（较常见） × √ √ √ √! @+ d8 y; M5 G$ T: D% }
S1206Y × √ √ √ √
0 G5 H) P; ?, {+ OG1202R × √ × × √
+ p' |7 [1 z( f; V1151Tins × × × √ √
1 I. z/ K" S, t, e( ?L1152R × √ × √ √
6 g* w0 a A, Q( P) W( |. P6 RC1156Y × √ √ √ √
0 A! }% ~: S* X; g0 A+ R0 fF1174L √ √ √ √ √
- X! Q4 }! W1 K, j+ m+ H) }I1171T × √ √ × 缺数据
3 E, G- S1 U) W1 X2 [5 \8 }V1180L × √ √ × 缺数据
7 @; K: A/ E' @: ~. {; EROS1耐药
- t% k' v/ {/ {$ f f( w8 G! |G2032R × × × √ √# E0 ]. _5 C1 o4 I8 }. `5 T
- l3 P5 P$ s2 G- l! L% J+ {
3 e: c# F: p, i, |' |6、使用顺序（仅供参考）
% m% w2 Y3 c2 P ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
1 v4 _0 r, a* \2 c 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
) N- T. @4 p2 {/ G8 V) @( [) b ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。( N |& r& N+ C5 {, y6 E0 p
7、小结0 }1 O* I( G6 ~0 P
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
4 L, @# ^& a+ U" _Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
6 }) F( q, i, ?AP26113 **** **** ** **** ) o6 G/ d7 C. S8 U$ i _: ?! c
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** & r& E; b. }! Y2 {6 l) p
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
s5 n! ~- X6 v0 HPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
0 U" ?9 y* y5 s8 x+ ? |
显身卡
