记录-老爸术后两年4个月，易+9291联合用药两个月全面进展，吃XL184第一天就效果明显

神奇的王志伟的治疗贴：
http://www.yuaigongwu.com/forum. ... amp;_dsign=2f181590

简要信息：
1. 2O1O年11月后未作过放，化，靶治疗，一切归功于郭林功，中医药，免疫西药鸟苯美斯，匹多莫德。(其间不断在网上学习各类抗癌知识)

2. 免疫的提高是一个比较个性化的东西，要自己在使用中摸索一下，首先那乌苯美斯和匹多莫德将我几+年鼻炎治好了，慢慢观察血常规也有变化，有时白细胞涨到8O0O就仃药。同时我所见人家有效的还有香菇多糖，日达仙，不过要每星期去打=趟针，麻烦！

3. 癌细胞靠血供生长成转移灶，由于人为补血将未有血供而未长成的转移灶养大，打破人体暂时的平衡，加快转移步伐。有关补血类的东西很多百度一下便知！

4. 自身免疫力的激发，即便同样的心情好、坚持锻炼身体，达到的4效果也不一样，但肯定会对提高自身免疫力有很大帮助。期待越来越流行的免疫疗法能取得普遍胜利！届时，内外两股劲一起发力，把小癌统统灭掉！


憨叔的回复：
恭喜 ! 羡慕，这么舒服就过了5年。我相信你是得益于漂亮的手术，又得益于简短的有效的化疗，还得益于放下生死，还得益于持续的足够的运动量。

Belinda的回复：
本家后续的“治疗”确实没法效仿！但是依然提醒了我们一个非常非常重要的抗癌之根本--激发自身免疫力！本家身上所发生的，如同武侠小说里的。
自身免疫力的激发，除了郭林气功（锻炼身体），还有一点也很重要，本家在生意又失败又得癌的情况下，学会了放下，心态调整的很好。

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我看了几遍，我的想法是：

1. 免疫真是神奇，我相信志伟兄的奇迹，很大程度来自身体免疫力的激活。
我看过文章，免疫细胞不能识别癌细胞是小概率事件，而多数情况是免疫细胞的生长和繁殖没有癌细胞快，这是一场生死时速的比赛。

2. 足够的运动量，能够提高免疫。
在这个论坛，志伟是坚持做郭林气功，憨叔也是坚持郭林气功和锻练，还有一个网友，是坚持骑自行车周游全国，这三个案例，可能都是足够的运动量提升免疫力，从而能够长期抗癌。另外，憨叔是免疫过激，不知道会不会对抗癌也有一些正面的作用。

3. 吃加强免疫的药物，同样会有作用。
目前已知有效的药物有： 鸟苯美斯，匹多莫德，香菇多糖，日达仙，白介素-2，胸腺五肽，褪黑素等等。

4. 精神作用也很重要，心态完全放开的话，免疫力能够提高的。
志伟和骑自行车的病友，都是很好的案例。

5. 不能随意补血，补血药物可能会助长癌细胞发展。

乌苯美司

通用名：乌苯美司
英文名：Ubenimex

适应症
本品可增强免疫功能，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后，以及其它实体瘤患者。
制剂

口服片剂或胶囊
规格
10mg

用法用量
成人，一日30mg(3粒)，1次(早晨空腹口服)或分3次口服；儿童酌减。症状减轻或长期服用，也可每周服用2～3次，10个月为一疗程。
不良反应
剂量超过200mg/日，可使T细胞减少。偶有皮疹、瘙痒、头痛、面部浮肿和一些消化道反应，如恶心、呕吐、腹泻、软便。个别可出现一过性轻度AST升高。一般在口服过程中或停药后消失。

药理毒理

本品从链霉菌属(Streptomyces ofivorecticuli)的培养液中分离所得的化合物，可竞争性地抑制氨肽酶B(aminopeptidase N/CD13)及亮氨酸肽酶(Leucineamino-Peptidase)。增强T细胞的功能，使NK细胞的杀伤活力增强，且可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓细胞的再生及分化。本品能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿瘤细胞凋亡，并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子的生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖。

药代动力学
本品口服吸收良好、迅速，1小时后血药浓度达峰值。约有15%在肝中被代谢为羟基乌苯美司。80%～85%呈原形自尿排出。

百士欣 乌苯美司胶囊
处方药西药医保乙类
参考价格：￥486 起
主治功能：白血病,多发性骨髓瘤,骨髓异常增生综合征

信谊 乌苯美司片
医保乙类处方药西药
【规　　格】10mg
参考价格：￥93 起

乌苯美司胶囊
国产药品
英文名称：Ubenimex Capsules
批准文号：国药准字H20123287，2012-08-31
生产单位：四川宝光药业股份有限公司
药品特性：化学药品，30mg

乌苯美司胶囊
国产药品
英文名称：Ubenimex Capsules
批准文号：国药准字H20094031，2009-11-06
生产单位：成都苑东药业有限公司
药品特性：化学药品，10mg

乌苯美司片
国产药品
英文名称：Ubenimex Tablets
批准文号：国药准字H20100144，2010-10-19
生产单位：上海信谊药厂有限公司
药品特性：化学药品，10mg

乌苯美司片
国产药品
英文名称：Ubenimex Tablets
批准文号：国药准字H20090293，2009-07-14
生产单位：国药集团川抗制药有限公司
药品特性：化学药品，30mg

乌苯美司胶囊（商品名 百士欣）
国产药品
英文名称：Ubenimex Capsules
批准文号：国药准字H19980093，2010-06-17
生产单位：浙江普洛康裕制药有限公司
药品特性：化学药品，30mg

乌苯美司胶囊（商品名 百士欣）
国产药品
英文名称：Ubenimex Capsules
批准文号：国药准字H19980092，2010-06-18
生产单位：浙江普洛康裕制药有限公司
药品特性：化学药品，10mg

乌苯美司片
国产药品
英文名称：Ubenimex Tablets
批准文号：国药准字H20090287，2009-07-14
生产单位：国药集团川抗制药有限公司
药品特性：化学药品，10mg

匹多莫德

匹多莫德(PIDOTIMOD)，是免疫调节剂，适用于机体免疫功能低下的患者，并可用于预防急性感染，缩短病程，减少疾病的严重程度，可作为急性感染期的辅助用药。

本品主要成分及其化学名称为：匹多莫德(PIDOTIMOD)400mg(3—L—焦谷氨酸四氢噻唑啉羧酸)。

中文名匹多莫德
外文名PIDOTIMOD
别    名普利莫、谱乐益
分子式C9H12N2O4S
分子量244.27

[药理作用]是一种人工合成的免疫刺激调节剂。通过刺激非特异性自然免疫，体液免疫和细胞免疫产生效应。其急性及慢性毒性作用都非常低。动物实验狗以40-50倍最高治疗剂量口服给药6个月未见任何毒性反应。

[药代动力学]口服400mg匹多莫德后1.8土0.1小时血清浓度达峰值，生物利用为42%，半衰期t1/2=4.4土0.2小时。口服后不被代谢分解，以原形经肾排出。

[适应症]本品为免疫调节剂，适用于机体免疫功能低下的患者：
—上，下呼吸道反复感染(咽炎，气管炎，支气管炎等)
—耳鼻喉科反复感染(鼻炎，扁桃体炎，鼻窦炎，中耳炎)；
—泌尿系统感染：
—妇科感染：
并可用于预防急性感染，缩短病程，减少疾病的严重程度，可作为急性感染期的辅助用药。

[用法用量]
儿童：急性期：每次l瓶(400mg)/瓶，每日二次，共二周或遵医嘱：
预防量：每次l瓶(400mg)/瓶，每日一次，至少60天或遵医嘱。
以上剂量适用于不同年龄不同适用症的患儿。
成人：急性期：每次2瓶(400mg)/瓶，每日二次共二周。
预防量：每次2瓶(400mg)，每日一次，至少60天或遵医嘱。

[不良反应]
到目前为止，应用过普利莫的患者未有任何不良反应报道。

注意事项
—因食物会影响药物吸收。故服药与进食应隔开一段时间。饭前或饭后2小时。
—虽然动物实验表明该药对生殖系统没有任何影响，但和其它药物一样，妊娠头三个月的妇女也应慎用；
—既往有过敏史的患者慎用。
—有效期过后请勿使用。

[规格]400mg/每瓶，10瓶/每盒
[有效期]36个月
[储藏]室温
[批准文号]x200l0152
[生产企业]孟山度意大利有限公司、浙江仙居制药。

目前开始每天1粒易瑞沙+50mg 9291，看看能否快速降低CEA。
其他的药物和食物：每天吃护肝的水飞蓟素，2根虫草。
下一步准备给老爸提升免疫力，仿效志伟兄吃乌苯美司和匹多默得。


采用易瑞沙+9291不是长久之计，可能会加速耐药，为什么这么做？
主要两点考虑：
1. 现在没有手段检测是否易瑞沙耐药，还有何种原因耐药，只是根据CEA猜测有缓慢耐药的可能；
    那么通过吃一段时间9291，可以判断是否有T790M。如果吃完一个月，CEA大降，身体感觉更好了，
    那么极有可能是T790M多了。
2. 两药联合双重打击EGFR和T790M，也希望避免转移的出现。

留存备用：

憨氏靶向药四步法的详细解说
http://www.yuaigongwu.com/forum. ... amp;_dsign=a2c8e958

楼主很用功啊，收集了很多资料，辛苦了！我干脆收藏你的帖了。

ACSO 2015部分内容

一、非小细胞肺癌
（1）Rociletinib/ CO-1686
Rociletinib的3期临床（与化疗药物对比，二线治疗）在进行中，已经报批FDA，估计年底或者明年初上市。Rociletinib的3期剂量为每天二次，一次625mg，与食物同服或者饭后半小时内服用。
https://clinicaltrials.gov/show/NCT02322281
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_149724.html
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_149636.html
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_152181.html

（2）AZD9291
AZD9291的3期临床（与特罗凯或者易瑞沙对比，一线治疗）在进行中，已经报批FDA，估计年底或者明年初上市。AZD9291的3期剂量为每天一次，一次80mg，适当时可减量到40mg每天，最大剂量为160mg每天。
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02296125
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_148945.html
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_144153.html
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_145109.html

（3）AZD3759
AZD3759，阿斯利康的非小肺癌脑转新药，针对egfr突变耐药病人，50mg-100mg*2每天，无明显副作用，目前1期临床（与160mg每天的AZD9291对比治疗脑转效果，入组病人为egfr耐药的脑转非小细胞肺癌）。值得关注。
AZD3759的入脑特性：具有非常高的被动渗透率（29.5x10-6 cm/sec），不是跨膜糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，在免子、小鼠和猴子体内的Kpuu,brain和 Kpuu,CSF > 0.5。
初步临床结果：4名脑转NSCLC病人，3名50mg*2每天，1名100mg*2每天，其中2名可评估病人中，1名肿瘤缩小，1名稳定，他们的脑脊髓液中药物浓度为7.7nM和6nM，约等于AZD3759的pEGFR IC50。临床中没有发现剂量限制副作用，有2名病人1级皮疹。
注：多药转运体如 PGP、MRP、LRP 和 BCRP,能够使细胞内药物外排增加或囊泡隔离导致细胞内药物浓度降低或药物分布改变。
Kpuu：血浆分配系数。
https://clinicaltrials.gov/show/NCT02228369
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_146873.html
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_147526.html
AZD9291的入脑数据：
AZD9291在脑脊髓液中药物浓度约是易瑞沙的10倍。
http://www.poster-submission.com ... oster/37/26856/456P
易瑞沙和特罗凯的入脑数据：
http://repository.kulib.kyoto-u. ... 0280-012-1929-4.pdf
特罗凯在脑脊髓液中药物浓度为68.2nM（pEGFR IC50=40nM），易瑞沙为7.2nM（pEGFR IC50=33nM）。特罗凯和易瑞沙都是PGP的底物，但不是BCRP的底物。

（4）PF-06463922
PF-06463922，辉瑞的ALK/ROS1新药，半衰期20–28小时，中等强度的CYP3A4诱导剂。1期临床收入18名ALK阳性和4名ROS1阳性病人，其中17名病人脑转，19名病人至少经过一种ALK/ROS1药物治疗（crizotinib 或 ceritinib），临床剂量从100mg-200mg每天一次，有效率为40%，最常见的副作用是高胆固醇血症23%（3级以上14%），周围神经病变23%。2期临床剂量和最大耐受剂量仍待确定，目前建议使用100mg每天一次。
https://clinicaltrials.gov/show/NCT01970865
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_144494.html
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_143329.html

（5）Deltarasin
Deltarasin是一种小分子抑制剂，抑制KRAS-PDEδ相互作用，治疗KRAS突变新药。
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_153354.html

（6）Cabozantinib/XL184/Cometriq/卡博替尼
a.Cabozantinib（60mg每天）单药或者联合特罗凯（150mg每天）对比特罗凯单药治疗egfr野生NSCLC病人，Cabozantinib单药和联合方案相对特罗凯的无进展生存期和总生存期有提高。
b. Cabozantinib（60mg每天）或Crizotinib单药治疗Met阳性的NSCLC病人，3名Crizotinib治疗的病人有效缓解（CT），1名Cabozantinib治疗的病人CT检查稳定，PET检查完全缓解。
c. Cabozantinib（60mg每天）单药治疗Ret阳性的NSCLC病人，有效缓解率33%，无进展生存期为7个月。
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_147467.html
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_147349.html
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_152055.html
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_145500.html
https://clinicaltrials.gov/show/NCT01639508

（7）司美替尼/Selumetinib/AZD6244
Selumetinib联合化疗或AZD9291或凡德他尼治疗NSCLC，具体数据等大会报告。
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_142892.html
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_150914.html
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_148945.html

（8）INC280
INC280诺华的Met抑制剂，1期临床中。
INC280（100-600mg*2）联合特罗凯（100-150mg），18名NSCLC病人入组，其中部分病人有met阳性，8名egfr阳性，12名特罗凯耐药。主要的副作用是腹泻（47%）和皮疹（47%），乏力（40%），肝转氨酶升高（27），恶心，厌食和甲沟炎（各27%），3级以上副作用是厌食，肝转氨酶升高和中性粒细胞减少症（各7%）。12名可评估病人中，6名稳定，2名egfr突变病人肿瘤缩小10-29%。
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_145819.html

二、乳腺癌
（1）Abemaciclib/LY2835219
Abemaciclib是礼来的CDK4/6抑制剂，3期临床中。
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_143933.html
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_143970.html
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_143933.html

（2）Ribociclib /LEE011
Ribociclib是诺华的CDK4/6抑制剂，3期临床中。
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_145167.html

（3）Buparlisib/BKM120
Buparlisib是诺华的PI3K抑制剂，3期临床中。
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_146016.html

三、肾癌
（1）Tivozanib/TIVO-1
Tivozanib是AVEO的抗血管生成抑制剂，3期临床中，今年打算在欧洲申请批准。
http://abstracts.asco.org/156/AbstView_156_149655.html

药品评审中心陈晓媛：基于分子标志物的靶向药物研发回顾与展望

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... isappinstalled=0#rd

2015年初，美国总统奥巴马发表国情咨文，提出发展“精准医学（precision medicine）”的计划，以利用人类的遗传信息来进行临床诊断及治疗。自此，“精准医学”、“大数据”等便成为医药领域学术会议上的热门词汇，各种科研项目也在努力改头换面搭上“精准医学”的车来申请国家的资助。事实上，在过去十余年中，临床治疗模式已经在逐步向个体化治疗演变，药物研发领域也已经从传统的大样本临床研究走向到基于分子检测筛选受试者的“精准研发”的路上，肿瘤领域更是如此。

已经批准的抗肿瘤靶向药
笔者对过去30年全球批准上市的抗肿瘤药进行了梳理。可以看到，在1995年以前，抗肿瘤新药主要以细胞毒类化疗药和激素类药物为主。随着对肿瘤细胞增殖和生长的机理研究的深入，对肿瘤治疗由杀灭肿瘤细胞向抑制肿瘤细胞生长理念转变，1995年至2005年间有少数作用分子靶向药包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和大分子单克隆抗体上市，崭露头角，这些药物作用更具特异性且毒性更轻。2005-2015年间则主要以非细胞毒类的分子靶向药物为主。尤其在2010年以后，鲜有细胞毒类药物上市。随着越来越多的关键驱动基因被发现，越来越多的分子靶向药物在肿瘤治疗中展现不俗的疗效。在一些肿瘤领域，基于基因分型筛选患者，有针对的选择治疗已经成为诊疗规范。下表列出了迄今已经批准上市的需要根据分子检测结果用于具有特定生物标志物表达的肿瘤疾病的抗肿瘤靶向药物 （表）。

                               
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不同瘤种情况
从上表所列产品可以看到，针对特定人群的分子靶向药物主要集中在肺癌、乳腺癌和血液病几个领域，而这其中肺癌领域也许是表现“精准医学”最为淋漓尽致的一个。在非小细胞肺癌（NSCLC)中， 基于EGFR、ALK、C-Met、BRAF、KRAS、ROS1等基因或蛋白表达检测结果已经被分成多个亚型，并有多个药物针对特定亚型的药物上市或正在临床研发当中。根据基因检测结果选择合适的药物进行规范化治疗，晚期NSCLC患者中位生存期从几个月提高到3.5年。

乳腺癌、血液肿瘤也有不少药物上市，但目前上市药物还是主要集中在抗HER2药物、BCR-ABL抑制剂、CD20单克隆抗体等产品开发上，突破性的治疗不多。

黑色素瘤和结直肠癌近几年也有不少进展，尤其是黑色素瘤，无论是小分子药物，还是大分子药物，甚至目前最热的肿瘤免疫治疗，都在黑色素瘤首先取得了令人瞩目的突破。

不同作用靶点情况
随着机制研究的进展，越来越多的作用靶点被发现。仅在细胞信号转导抑制通路上，有数十个酪氨酸激酶家族被发现，数百个酪氨酸激酶抑制剂进入临床开发。1999-2014年期间美国FDA批准37个分子靶向药物上市，其中25个是小分子酪氨酸激酶抑制剂，使肿瘤治疗取得空前进展。这里不得不提的几个具有划时代意义的产品：伊马替尼、吉非替尼、克唑替尼。

①伊马替尼
伊马替尼是全球首个上市的小分子靶向治疗药物，由于BCR-ABL融合基因的发现，慢性粒细胞白血病（CML）发病机制清晰，促使了针对BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的研发上市， CML的临床治疗取得空前进展，各国药监部门也因此给予了加快批准。之后针对伊马替尼耐药的尼洛替尼、达沙替尼，针对T315I突变的伯纳替尼也纷纷上市，伊马替尼的上市也开创了肿瘤分子靶向治疗的新时代，药界对于靶向药物研发的热情空前高涨，各条线路都在积极推进。

②吉非替尼
吉非替尼的上市之路跌宕起伏，尽管在2003年由于在NSCLC中取得的显著客观缓解率获得了管理部门加快批准上市，却因为在上市后确证性研究的阴性结果而被美国FDA限制使用。所幸的是，该产品在亚洲人群中显露了不错的疗效，阿斯利康公司和研究者没有放弃，在亚洲人群开展的进一步研究，并由此明晰了EGFR突变率是导致不同种族人群疗效差异的原因，从而将该产品从死亡线上挽救回来。
吉非替尼的故事拉开了基于基因分型筛选病例进行研究和治疗的序幕。自此之后，早期进行生物标志物的探索，筛选获益优势人群已经成为许多新药和临床研究中的重要内容。

就在今年7月13日，FDA重新批准了吉非替尼用于EGFR敏感突变的NSCLC治疗，及其伴随使用的诊断试剂，也算是为这个产品的故事画上了一个圆满的句号。

③克唑替尼
相比之下，克唑替尼的研发之路则是一片坦途。在I期研究期间就幸运地发现了生物标志物EML4-ALK融合基因，之后便直接扩展入组ALK+ 的NSCLC患者，基于单臂Ⅰ/Ⅱ期研究数据就获得了美国FDA的加快批准，临床研究周期大大缩短，从开始临床试验到上市仅5年时间，伴随使用的ALK诊断试剂也同步上市。

克唑替尼开启了伴随诊断试剂开发的临床研发新模式，早期即筛选获益优势人群，临床研究分期更加模糊，有效性观察更趋提前，临床研发周期逐步缩短。在其后开发的ALK抑制剂ceritinib（LDK378）从开始临床到上市甚至缩短为3年。管理部门的审批也更加激进，美国FDA随后颁布了“突破性治疗”新政策，进一步加速了审批过程。

肿瘤免疫治疗
肿瘤免疫治疗研究近30年，在很长一段时间里停滞不前甚至遭到业界诸多质疑，在近两年却大放异彩。人们对肿瘤免疫逃逸机制认识获得突破，由既往非特异性的细胞治疗转向了更具针对性的靶点的药物研发。CTLA-4单抗ipilimumab（百时美施贵宝）、双特异抗体blinatumomab（安进）纷纷问世。PD-1和PD-L1抑制剂nivolumab（opdivo）和pembrolizumab（keytruda）则是“新晋豪门”，在多个瘤种中都观察到显著的治疗效果，大有全面开花的态势，吸引了全世界的目光。

免疫治疗是否也可能走向“精准治疗”，还是一种普适治疗？目前批准的几个免疫治疗尚未有特定的预测疗效的标志物。百时美施贵宝的nivolumab 在肺鳞癌中PD-1阳性和非阳性的人群中未观察到疗效差别，但在非鳞肺癌的研究中却显示了差别，默沙东公司pembrolizumab在肺癌的研究也观察到同样结果。这进一步引发了业界的思考，许多研究者们都已经开始了生物标志物探索研究。显然，未来十年免疫治疗将成为主角。

尚待解决的难题
过去30年时间里，从细胞毒类化疗，到分子靶向治疗，到免疫治疗，新的靶点不断被发现，新的产品陆续问世，研发思路和方法也不断被创新，也触动着政府管理理念和政策的更新。毫无疑问，我们正面临空前的进步和发展机遇。
但不可忽视的是，尚有许多肿瘤疾病尚未取得进展，治疗手段有限，更勿论“精准治疗”。例如在肝癌、胃癌、胰腺癌这些难治性肿瘤，尽管有不少药物在研，结果却不甚理想。一些在早期临床中展示可观疗效的药物，在大样本研究中却未显示出预期的效果而失败，关键的驱动基因尚未找到，从而不能找到特定的有效人群。

一些作用靶点的药物，尽管有多个药物成功上市，但缺乏可预测疗效的生物标志物，后续研发乏力。如抗VEGFR制剂，目前只有索拉非尼在肝癌取得成功，其它多个产品在肝癌都折戟沉沙。C-MET抑制剂在肺癌初露端倪，曾被寄予厚望，但在胃癌也以失败告终。PI3K抑制剂也是甚不理想。
小分子靶向药物尽管疗效突出，但长时间使用容易产生耐药，成为临床棘手问题，肿瘤似乎比我们想象的更聪明。例如针对EGFR靶点，目前第三代产品AZD9291可有效治疗T790M耐药突变患者，但该产品尚在临床阶段，即已经发现了耐药病例。产生耐药速度超过了新产品的研发速度，未来是否还要再开发第四代、第五代产品呢？如何开发？

经历了过去十年分子靶向药物的研发，人们已经积累了很多经验，大量的人力和物力被投入到肿瘤领域，相信不久将来会一一找到答案。我们拭目以待。

来源：《临床肿瘤学论坛》杂志7月刊

CDK4/6抑制剂

Palbociclib已获得FDA突破性药物地位，这样其上市路上几乎没有什么路障。Palbociclib的年峰值销售预计在30-60亿美元。

辉瑞近些年鲜有重要产品上市，亟需象palbociclib 这样的重磅药物。在一个叫做PALOMA-1的二期实验中，palbociclib和来曲唑联合用药和后者的单独用药相比，用于治疗ER阳性、HER2阴性，局部晚期或转移性乳腺癌患者，中位无进展生存期从单独用药的7.5个月延长至26.1个月，但中期分析显示总生存率并未改善。2013年2月，辉瑞开展了一个共有450人、叫做PALOMA-2的三期临床实验。 2013年9月，辉瑞又开始了一个有417人参与的叫做PALOMA-3三期临床实验，评价Palbociclib和氟维司群（fulvestrant）联合用药相比后者单独用药的疗效和安全性。这两个实验得2、3年后才能结束。

CDK4/6是细胞分裂周期的重要调节蛋白，诱发细胞从G1到S阶段的转化。抑制这两个酶应该阻断细胞的继续分裂，但实际上CDK4/6不仅能叫停细胞分裂，甚至可以杀死已有的癌细胞，临床上已经观测到淋巴癌、肺癌、和乳腺癌病人使用CDK4/6抑制剂后肿瘤缩小。这是立项当初没有预测到的附加治疗价值。礼来和诺华的同类药物预计在2016-2017年左右有望上市。CDK4/6抑制剂除了乳腺癌至少还在5种其它肿瘤的临床实验中，其中黑色素瘤和肺癌已有一些积极的结果。

象Palbociclib这样广谱的抗癌药按理说应该得到最快的开发，但Palbociclib开发过程十分曲折，反映了现在创新药物研发过程中的种种不确定因素对一个项目的影响。Palbociclib最早由Park-Davis的科学家于2001年合成，但当时已有一些CDK抑制剂上了临床。遗憾的是这些早期CDK抑制剂选择性不好，所以毒性很大，有的不能达到治疗剂量。Palbociclib选择性很好，但由于其它所谓CDK4/6抑制剂在临床的不良记录令Park-Davis对此产品没有太大兴趣。正赶上那时辉瑞收购了Park-Davis，但辉瑞的主要兴趣是力普陀，对Palbociclib根本没太关注。2002年辉瑞有收购了Phamacia，这回竞争临床开发资源的产品更多了。直到2004年辉瑞才做了一个一期临床，但由于病人混杂（各种癌症，不同阶段），所以看到疗效有限。

到了2007年，UCLA的科学家发现Palbociclib对乳腺癌、尤其ER阳性乳腺癌在体外十分有效，并发现和来曲唑联用有协同作用。几乎同时有些基础研究显示有些乳腺癌完全依赖CDK4。在这些因素下辉瑞在2009年开始了Palbociclib的二期临床。Palbociclib显示积极疗效彻底改变了整个工业对这个靶点的看法。礼来直接从一期跳进三期临床，诺华的同类项目开始于5年前，现在也在三期临床。Palbociclib的经历几乎是所有首创药物都经历过的，开始没人相信，开发被各种外界因素耽搁，关键实验成功以后大家蜂拥而上。在目前的科技水平下预测哪个靶点最后能成功几乎没有可能，多元化是最好的投资途径。

新一代EGFR/ALK抑制剂的耐药问题讨论
http://www.yuaigongwu.com/forum. ... amp;_dsign=1bcd4909

小结
（1）WZ4002、Rociletinib（CO-1686）、AZD9291对19和21突变的抑制强度并不如易瑞沙、特罗凯和阿法替尼，一线使用的无进展生存期没有优势（参考AZD9291的一线临床数据），总生存期有无优势有待临床数据的进一步报道。
（2）易瑞沙、特罗凯耐药病人，使用WZ4002或AZD9291耐药后，除了化疗和PD-1免疫治疗外，易瑞沙或特罗凯联合WZ4002或AZD9291也值得考虑。
（3）EGFR抑制剂联合下游通路药（Mek，cMet，Ras，PI3K等），临床很多，但结果都不理想。只能等阿斯利康的临床结果出来再说。
（4）WZ4002、Rociletinib（CO-1686）、AZD9291的互换使用，可能与易瑞沙和特罗凯的互换使用情况类似，可能都有效，也可能只有一种有效，毕竟不是一样的药物。

对EGFR突变病人来说，EGFR就是主干道，对于绝大多数EGFR突变病人，经过化疗，放疗，靶向药治疗，原发肿瘤的EGFR突变始终存在。
（1）EGFR 抑制剂主药失效再联合下游通路药只能取得短暂的效果，平均无进展时间只有2-3个月，因为抑制了一条通路，另一条通路就会激活，使用像多吉美、索坦这样的多靶点药，或者通路药联用，会抑制正常细胞，副作用太大，体外实验可以，而在临床上无法应用。
（2）提高剂量，或换同一种结构的EGFR药，无法解决耐药问题，但对于部分病人有临床好处。
（3）第三代EGFR药可以完全压制T790突变，在易，特使用很长时间后，可以考虑联合第三代EGFR药，而不用等到完全耐药，风险会比化疗小。
（4）AZD3759，阿斯利康的非小肺癌脑转新药，针对egfr突变耐药病人，值得期待。它的一期临床是与AZD9291对比，动物实验的文章也没有发表，专利也无法查到，阿斯利康应该是寄予很高的希望。